Caracterização do efeito anti-tumoral de complexos organometálicos contendo 1,10-fenantrolina-5,6-diona

Dissertação apresentada para a obtenção do Grau de Mestre em Genética Molecular e Biomedicina, pela Universidade Nova de Lisboa, Faculdade de Ciências e Tecnologia

A quimioterapia é a terapia oncológica mais explorada e que mais tem contribuido para a diminuição da morbilidade e mortalidade em cancro. No entanto, apresenta desvantagens nomeadamente pelo desenvolvimento de resistência por parte das células tumorais e dos efeitos secundários resultantes da falta de selectividade dos compostos para essas mesmas células. Neste sentido, torna-se crucial a procura incessante de compostos com elevada actividade anti-tumoral, que possam constituir uma melhor alternativa face aos utilizados clinicamente. O presente trabalho teve como objectivo caracterizar o potencial anti-tumor dos complexos organometálicos [Co(PTA)3Cl2] (I), [Zn(DION)2]Cl2 (II), [Co(DION)2(H2O)Cl]BF4 (III) e [Zn(DION)(PTA)Cl]BF4 (IV) e respectivos ligandos (DION=1,10-fenantrolina-5,6-diona); (PTA=1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano). Estudos de viabilidade celular na presença daqueles complexos e ligandos, nas linhas tumorais HCT116 e HepG2, permitiram identificar os complexos II, III e IV, bem como o próprio ligando DION, com elevada actividade anti-tumoral. A citotoxicidade observada deveu-se sobretudo a mecanismos de indução de morte celular por necrose. A exposição destes complexos e do ligando DION a células de S. cerevisiae permitiu confirmar o potencial citotóxico e citostático destes. A indução de enzimas de resposta a stress, tais como chaperonas citoplasmáticas e mitocondriais, de proteínas envolvidas na degradação de proteínas alteradas e a repressão da glicólise são alguns dos mecanismos utilizados pela levedura para aquisição de resistência e adaptação ao crescimento na presença destes compostos. Os compostos apresentam afinidade para o DNA (III>II>IV) aparentando interagir por posicionamento nos sulcos ou intercalação. O composto III introduz quebras em cadeia dupla no DNA (cujo mecanismo não parece ser dependente da indução de espécies reactivas de oxigénio) mas não se apresentou genotóxico, não induzindo formação de aberrações cromossómicas em células V79. Além disso, não se observou nenhuma célula em metáfase na presença deste composto, pelo que poderá ter capacidade de induzir paragem do ciclo celular.