Molecular diagnosis of Huntington disease in Brazilian patients

Huntington disease (HD) is a progressive neurodegenerative disorder with autosomal dominant inheritance, characterized by choreiform movements and cognitive impairment. Onset of symptoms is around 40 years of age and progression to death occurs in approximately 10 to 15 years from the time of disease onset. HD is associated with an unstable CAG repeat expansion at the 5' and of the IT15 gene. We have genotyped the CAG repeat in the IT15 gene in 44 Brazilian individuals (42 patients and 2 unaffected family members) belonging to 34 unrelated families thought to segregate HD. We found one expanded CAG allele in 32 individuals (76%) belonging to 25 unrelated families. In these HD patients, expanded alleles varied from 43 to 73 CAG units and normal alleles varied from 18 to 26 CAGs. A significant negative correlation between age at onset of symptoms and size of the expanded CAG allele was found (r=0.6; p=0.0001); however, the size of the expanded CAG repeat could explain only about 40% of the variability in age at onset (r2=0.4). In addition, we genotyped 25 unrelated control individuals (total of 50 alleles) and found normal CAG repeats varying from 16 to 33 units. The percentage of heterozigocity of the normal allele in the control population was 88%. In conclusion, our results showed that not all patients with the HD phenotype carried the expansion at the IT15 gene. Furthermore, molecular diagnosis was possible in all individuals, since no alleles of intermediate size were found. Therefore, molecular confirmation of the clinical diagnosis in HD should be sought in all suspected patients, making it possible for adequate genetic counseling.

A doença de Huntington (HD) é afecção neurodegenerativa com padrão de herança autossômica dominante caracterizada por movimentos involuntários coreiformes e alterações cognitivas. O início dos sintomas ocorre em torno dos 40 de idade, progredindo até a morte em um período de aproximadamente 10 a 15 anos após o início da doença. A HD está associada a uma expansão trinucleotídica CAG presente na porção 5' do gene IT15. Nós investigamos a repetição CAG no gene IT15 em 44 indivíduos brasileiros (42 pacientes e 2 membros não afetados de uma família) pertencentes a 34 famílias não relacionadas com diagnóstico provável de HD. Um alelo CAG expandido foi encontrado em 32 indivíduos (76%) pertencentes a 25 famílias não relacionadas. Nos pacientes com a mutação HD, os alelos expandidos variaram de 43 a 73 unidades de repetição CAG e os alelos normais apresentaram variação de 18 a 26 CAGs. Correlação negativa significativa foi encontrada entre a idade de início dos sintomas e o tamanho da expansão trinucleotídica CAG (r=0,6; p=0,0001); no entanto, o tamanho da repetição CAG expandida foi capaz de explicar somente 40% da variação encontrada na idade de início da doença (r2=0,4). Além disso, nós genotipamos um total de 25 indivíduos pertencentes a um grupo controle da população brasileira (total de 50 alelos), sendo que o alelo normal apresentou variação de 16 a 33 unidades de repetição CAG. A porcentagem de heterozigozidade do alelo normal na população brasileira controle foi 88%. Em conclusão, nossos resultados mostraram que nem todos os pacientes com fenótipo ``HD'' possuíam a expansão CAG no gene IT15. O diagnóstico molecular foi possível em todos os indivíduos analisados nesse estudo, não sendo encontrada em nossa amostra nenhum alelo de tamanho intermediário. Portanto, nós recomendamos que a confirmação molecular do diagnóstico na HD deva ser realizada em todos os casos suspeitos, a fim de proporcionar subsídios para um aconselhamento genético adequado.

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