Machine learning methods for quantitative structure-property relationship modeling

Tese de doutoramento, Informática (Bioinformática), Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2014

Due to the high rate of new compounds discovered each day and the morosity/cost of experimental measurements there will always be a significant gap between the number of known chemical compounds and the amount of chemical compounds for which experimental properties are available. This research work is motivated by the fact that the development of new methods for predicting properties and organize huge collections of molecules to reveal certain chemical categories/patterns and select diverse/representative samples for exploratory experiments are becoming essential. This work aims to increase the capability to predict physical, chemical and biological properties, using data mining methods applied to complex non-homogeneous data (chemical structures), for large information repositories. In the first phase of this work, current methodologies in quantitative structure-property modelling were studied. These methodologies attempt to relate a set of selected structure-derived features of a compound to its property using model-based learning. This work focused on solving major issues identified when predicting properties of chemical compounds and on the solutions explored using different molecular representations, feature selection techniques and data mining approaches. In this context, an innovative hybrid approach was proposed in order to improve the prediction power and comprehensibility of QSPR/QSAR problems using Random Forests for feature selection. It is acknowledged that, in general, similar molecules tend to have similar properties; therefore, on the second phase of this work, an instance-based machine learning methodology for predicting properties of compounds using the similarity-based molecular space was developed. However, this type of methodology requires the quantification of structural similarity between molecules, which is often subjective, ambiguous and relies upon comparative judgements, and consequently, there is currently no absolute standard of molecular similarity. In this context, a new similarity method was developed, the non-contiguous atom matching (NAMS), based on the optimal atom alignment using pairwise matching algorithms that take into account both topological profiles and atoms/bonds characteristics. NAMS can then be used for property inference over the molecular metric space using ordinary kriging in order to obtain robust and interpretable predictive results, providing a better understanding of the underlying relationship structure-property.

Devido ao crescimento exponencial do número de compostos químicos descobertos diariamente e à morosidade/custo de medições experimentais, existe uma diferença significativa entre o número de compostos químicos conhecidos e a quantidade de compostos para os quais estão disponíveis propriedades experimentais. O desenvolvimento de novos métodos para a previsão de propriedades e organização de grandes coleções de moléculas que permitam revelar certas categorias/padrões químicos e selecionar amostras diversas/representativas para estudos exploratórios estão a tornar-se essenciais. Este trabalho tem como objetivo melhorar a capacidade de prever propriedades físicas, químicas e biológicas, através de métodos de aprendizagem automática aplicados a dados complexos não homogeneos (estruturas químicas), para grandes repositórios de informação. Numa primeira fase deste trabalho, foi feito o estudo de metodologias atualmente aplicadas para a modelação quantitativa entre estruturapropriedades. Estas metodologias tentam relacionar um conjunto seleccionado de descritores estruturais de uma molécula com as suas propriedades, utilizando uma abordagem baseada em modelos. Este trabalho centrou-se em solucionar as principais dificuldades identificadas na previsão de propriedades de compostos químicos e nas soluções exploradas utilizando diferentes representações moleculares, técnicas de seleção de descritores e abordagens de aprendizagem automática. Neste contexto, foi proposta uma abordagem híbrida inovadora para melhorar o capacidade de previsão e compreensão de problemas QSPR/QSAR utilizando o algoritmo "Random Forests" (Florestas Aleatórias) para seleção de descritores. É reconhecido que, em geral, moléculas semelhantes tendem a ter propriedades semelhantes; assim, numa segunda fase deste trabalho foi desenvolvida uma metodologia de aprendizagem automática baseada em instâncias para a previsão de propriedades de compostos químicos utilizando o espaço métrico construído a partir da semelhança estrutural entre moléculas. No entanto, este tipo de metodologia requer a quantificação de semelhança estrutural entre moléculas, o que é muitas vezes uma tarefa subjetiva, ambígua e dependente de julgamentos comparativos e, consequentemente, não existe atualmente nenhum padrão absoluto para definir semelhança molecular. Neste âmbito, foi desenvolvido um novo método de semelhança molecular, o “Non-Contiguous Atom Matching Structural Similarity” (NAMS), que se baseia no alinhamento de átomos utilizando algoritmos de emparelhamento que têm em conta os perfis topológicos das ligações e as características dos átomos e ligações. O espaço métrico molecular construído utilizando o NAMS pode ser aplicado à inferência de propriedades usando uma técnica de interpolação espacial, a "krigagem", que tem em conta a relação espacial entre as instâncias, com o objetivo de se obter uma previsão consistente e interpretável, proporcionando uma melhor compreensão da relação entre estrutura-propriedades.

Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT)