New synthetic methodologies for the transformation of biomass derived intermediates to valuable molecules

Tese de doutoramento, Farmácia (Química Farmacêutica e Terapêutica), Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2014

The efficient use of biomass has recently attracted considerable attention as a potential alternative to limited fossil resources. 5-Hydroxymethylfurfural (HMF), which can be obtained from carbohydrates, has been identified as a promising bio-platform molecule for the synthesis of building block chemicals, pharmaceutical active compounds and biofuel products. To overcome the lack of efficient methods for HMF isolation, a process that uses wet tetraethylammonium bromide (TEAB) as solvent was developed, allowing the quantitative isolation of HMF in high purity, and reaction medium reutilization by crystallization. Based on that, two new efficient and reusable methodologies for the efficient synthesis and isolation of HMF were developed: the direct dehydration of fructose into HMF using Amberlyst® 15 and the more challenging integrated chemo-enzymatic synthesis from D-glucose that combines sweetzyme®-promoted D-glucose–D-fructose isomerization and HNO3-catalyzed fructose dehydration into HMF. Furthermore, the impact of HMF and derivatives in human skin fibroblast cells was studied, where, in opposite to other derivatives, HMF was found as non-cytotoxic (94% cell viabillity). In order to develop novel and competitive synthetic methodologies for HMF valorization, and according to precedent literature regarding transformation of furans into cyclopent-2-enones, the reactivity of 5-substituted furfurals with amines and Lewis acid catalysis was extensively investigated. Remarkably, two novel transformations were found and further studied: a unique and selective ε-functionalization of 5-substituted furfurals via trienamine intermediates and the synthesis of triarylmethanes bearing secondary anilines by Friedel-Crafts reaction of (hetero)aryl aldehydes and the corresponding secondary anilines. Both methodologies resulted in the synthesis of new furan-containing scaffolds that showed important antiproliferative activity against cancer cell lines. Furthermore, it was demonstrated that extreme high pressure (9 kbar) has a significant effect on the rate of the catalytic Friedel-Crafts alkylation studied. Finally, the results towards the total synthesis of the natural products Modiolin and Fusanolide A using functionalized and stereodefined diene carboxylates through the thermal 4π-electrocyclic ring-opening of cyclobutene precursors are shown. Two main strategies were proposed for the synthesis of the key 1,4-cis-substituted cyclobutene: one by direct alkylation of halocyclobutenes and the other by kinetic protonation of the easily synthetized trans-cyclobutene isomer. Unfortunately, no competitive methodology was discovered.

A utilização eficiente de biomassa tem-se evidenciado cada vez mais como uma potencial alternativa às fontes fosseis vulgarmente usadas. O 5-Hidroximetilfurfural (HMF), que pode ser obtido a partir de carbohidratos, tem-se mostrado como uma molécula promissora para a bio-refinaria na síntese de compostos químicos, compostos farmacologicamente activos e biocombustíveis. Foi desenvolvido um processo que utiliza brometo de tetraetilamonio (TEAB) como solvente, possibilitando o isolamento quantitativo do HMF com um grau de pureza elevado através da imediata cristalização do meio reaccional. Assim sendo, foram desenvolvidas duas metodologias eficientes e reutilizáveis para a síntese e isolamento do HMF: a desidratação directa da D-fructose em HMF utilizando AmberlystR 15 e um processo químico-enzimático integrado para a preparação do HMF a partir da D-glucose que combina a isomerização D-glucose–D-fructose promovida pela sweetzyme® e a desidratação da fructose a HMF catalisada por HNO3. Foi também estudado o impacto do HMF e vários derivados em células fibroblásticas de pele humana, revelando, ao contrário de outros derivados, a não citotoxicidade do HMF (94% de viabilidade celular). Com o intuito de desenvolver novas metodologias sintéticas competitivas para a valorização do HMF, e de acordo com a literatura referente à transformação de furanos em ciclopent-2-enonas, foi extensivamente investigada a reactividade de derivados do HMF na presença de aminas e ácidos de Lewis. Contrariamente ao esperado, o estudo da reactividade do HMF demonstrou que ocorreram duas novas transformações: a funcionalização selectiva na posição ε de furfuraldeídos substituídos na posição 5, através de trienaminas como intermediários; ou a alquilação de Friedel-Crafts entre aldeídos aromáticos e anilinas secundárias resultando na síntese eficiente de triarilmetanos. Ambas as metodologias resultaram na síntese de novos compostos contendo o grupo furano com actividade antiproliferative relevante contra linhas celulares cancerígenas. Foi também demonstrado que a alta pressão (9 kbar) tem um elevado impacto no aumento da velocidade da reacção de Friedel-Crafts estudada. Finalmente, são apresentados os resultados relativos à tentativa de síntese total dos produtos naturais Modiolin e Fusanolide A partindo de carboxilatos dienoicos funcionalizados. Foram propostas duas estratégias para a síntese do cis-ciclobuteno chave: uma por alquilação directa de halociclobutenos e a outra por protonação cinética do isómero trans. Infelizmente, não foi descoberta nenhuma metodologia competitiva.

Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT); Fundação Calouste Gulbenkian; German Academic Exchange Service (DAAD)