Síntese de azacalixarenos para o reconhecimento molecular de aniões

No âmbito desta dissertação são apresentados novos recetores sintéticos baseados na plataforma macrocíclica tetraazacalix[2]areno[2]triazina incorporando bases de purina ou unidades de aminoácidos naturais. Estes recetores foram preparados tendo como objectivo o reconhecimento seletivo de fármacos e aniões biologicamente relevantes. No primeiro capítulo é apresentada uma revisão bibliográfica sobre recetores derivados de tetraazacalix[2]areno[2]triazina demonstrando-se que a funcionalização desta plataforma, nos anéis de triazina ou nos anéis benzénicos, encontra-se ainda na infância bem como a investigação das suas afinidades para aniões. Subsequentemente, considerando os aniões principais estudados nesta tese, aniões carboxilatos alifáticos, aromáticos e aminoácidos é apresentada uma revisão bibliográfica sobre os estudos de reconhecimento molecular reportados na literatura, entre derivados de calix[4]areno e este tipo de aniões. No segundo capítulo descrevem-se as sínteses de recetores com uma ou duas unidades de aminoácido, L-alanina (AC1A, AC2A) e L-triptofano (AC2T), ancoradas nos anéis benzénicos da plataforma tetraazacalix[2]areno[2]triazina. Como demostrado no capítulo 3, os grupos N-H dos azotos em ponte são locais de reconhecimento de aniões. Neste contexto, estes macrociclos foram também metilados nos azotos em ponte (Me4AC2A e Me4AC2T) de modo a direcionar o reconhecimento cooperativo de aniões exclusivamente através dos grupos N-H das unidades de aminoácidos. A lipofilicidade destas moléculas foi alterada por substituição dos átomos de cloro das triazinas por dihexilamina. Os compostos sintetizados foram caracterizados através de técnicas espetroscópicas complementadas em alguns compostos por difração de raios X de cristal único. No capítulo 3 apresentam-se os estudos de reconhecimento molecular entre os recetores sintetizados e aniões derivados de ácidos carboxílicos (mono, di e tricarboxílicos) alifáticos, aromáticos, isoméricos e aniões inorgânicos. Estes estudos foram efetuados em DMSO-d6 ou em CDCl3 por titulações de RMN de 1H com determinação das respetivas constantes de associação. Para os recetores AC1A e AC2A o reconhecimento da maioria dos aniões estudados ocorre simultaneamente através dos grupos N-H dos azotos em ponte e do N-H da amida do braço da L-alanina. Contudo, no caso do isoftalato e tricarboxilato, com dois e três grupos carboxilato em posição meta, ocorre preferencialmente através dos dois braços de L-alanina como sugerido por estudos de dinâmica molecular em DMSO. Os estudos de associação realizados para os macrociclos que contêm unidades de L-triptofano, AC2T e Me4AC2T, mostraram que o reconhecimento de aniões é efetuado preferencialmente através de ligações de hidrogénio estabelecidas com os grupos amida e amina do grupo indole dos braços de aminoácido em detrimento das aminas em ponte como em AC1A e AC2A. Para a série dos carboxilatos alifáticos verifica-se que o recetor Me4AC2A tem maior afinidade com o anião glutarato (K= 389 M-1, DMSO-d6) enquanto o recetor Me4AC2T associa-se mais fortemente com o anião oxalato (K= 776 M-1, CDCl3). Todas as Job plots efetuadas confirmaram que as entidades estudadas obedeciam a uma estequiometria recetor/anião de 1:1.

In this thesis new synthetic receptors based on a tetraazacalix[2]arene[2]triazine macrocyclic platform incorporating purine bases or amino acid derivatives are presented. These macrocycles were prepared to act as selective recognition receptors of drugs or biological relevant anions. The first chapter reviews previous work about derivatized tetraazacalix[2]arene[2]triazine receptors, showing that the functionalization of either the triazine or the benzene rings for this platform is still in its infancy, which also applies for the investigation of its affinity to anions. Considering the anions studied in this thesis, carboxylate anions such as aliphatic, aromatic and amino acids, a bibliographic revision about molecular recognition between calix[4]arenes and this type of anions is also presented. The second chapter discusses the synthesis of receptors with one or two unities of amino acids, L-alanine (AC1A, AC2A) and L-tryptophan (AC2T), anchored to the benzene rings of the tetraazacalix[2]arene[2]triazine platform. As shown in the chapter 3, the bridged NH groups act as recognition sites for anions. In this context, the bridged nitrogen atoms (Me4AC2A e Me4AC2T) of the macrocycles were methylated to direct the cooperative recognition of the anions towards the NH group units of the amino acids. The lipophilicity of these molecules changed with the substitution of the chlorine atoms on the triazine by di-hexylamine. The compounds were characterized by spectroscopic techniques and in some cases by single crystal X-ray analysis. In chapter 3, molecular recognition studies between the synthesized receptors and carboxylic acid derivatives (mono, di and tricarboxylics) such as aliphatic, aromatic, isomeric, amino acids and inorganic anions are presented. These studies were performed either in DMSO-d6 or CDCl3 by 1H NMR titrations followed by determination of association constants. For the receptors AC1A and AC2A the recognition of the majority of the anions is done by the NH bridged groups and the NH group of the L-alanine amide. However, in the case of the isophtalate and the tricarboxylate anions, containing respectively two and three carboxylate groups in the meta position, the recognition occurs preferentially with the two arms of the L-alanine, as suggested by molecular dynamic studies in DMSO. The association studies performed on the macrocycles derivatized with L-tryptophan, AC2T and Me4AC2T, showed that the recognition of the anions occurs, preferentially, by hydrogen bonding with the amide and the pyrrole groups of the amino acid arms instead of the bridged amines as verified for AC1A and AC2A. For the aliphatic carboxylates it was observed that the receptor Me4AC2A as higher affinity for the glutarate (K= 389 M-1, DMSO-d6) anion while the receptor Me4AC2T associates more strongly with the oxalate anion (K= 776 M-1, CDCl3). Every Job plots show that the entities formed obey a 1:1 receptor/anion stoichiometry.

Doutoramento em Química