As neurotoxinas de clostridium sp.

Projeto de Pós-Graduação/Dissertação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas

As neurotoxinas produzidas por espécies do género Clostridium, responsáveis pelo tétano e botulismo, são classificadas como potentes metaloproteases constituídas por três domínios funcionais dotados de diferentes funções: ligação neuroespecífica; internalização neuronal; translocação membranar; atividade proteolítica do complexo proteico soluble N-ethylmaleimide fusion attachment protein Receptor (SNARE). Os sete serotipos de neurotoxinas botulínicas (BoNTs) inibem a libertação de acetilcolina ao nível dos terminais colinérgicos periféricos. A neurotoxina tetânica (TeNT), após ligação e internalização aos terminais colinérgicos periféricos sofre um transporte axonal reverso até à espinal medula onde inibe a libertação de ácido λ-aminobutírico (GABA) e glicina nos interneurónios inibitórios. A sinaptobrevina representa o local proteolítico das BoNTs dos serotipos B, D, F e G e da TeNT, enquanto que a SNAP-25 constitui o alvo de ação das BoNTs dos serotipos E, A e C. Para além da SNAP-25 a sintaxina 1 representa outro alvo proteolítico da BoNT do serotipo C. O botulismo é uma doença rara que tem como principal agente etiológico a espécie C. botulinum responsável pela síntese e secreção de BoNTs. A intoxicação alimentar e a colonização intestinal de crianças entre uma semana e um ano de idade representam as principais vias de exposição da doença, que se manifesta por uma paralisia muscular flácida generalizada associada a uma inibição do sistema parassimpático podendo na fase mais avançada da levar à morte por insuficiência respiratória. O tétano nos dias de hoje é uma doença endémica apenas para alguns países subdesenvolvidos. C. tetani representa o agente etiológico do tétano pela produção da TeNT. A contaminação de feridas com esporos bacterianos constitui a fonte de propagação da doença que se traduz numa hiperatividade generalizada dos músculos esqueléticos associada a espasmos e rigidez muscular. O comprometimento generalizado do sistema simpático representa a principal causa de morte da doença. Atualmente as BoNTs estão aprovadas para o tratamento de uma vasta gama de patologias associadas à hiperfunção dos terminais colinérgicos periféricos.

The neurotoxins produced by species of the genus Clostridium, responsible for botulism and tetanus are potent metalloprotease classified as consisting of three functional domains endowed with different functions: neuro specific bond; neuronal internalization; membrane translocation; proteolytic activity of the SNARE (soluble N-ethylmaleimide fusion attachment protein Receptor) protein complex. Seven serotypes of botulinum neurotoxins (BoNTs) inhibit the release of acetylcholine at the level of peripheral cholinergic terminals. The tetanus neurotoxin (TeNT) and internalization following binding to peripheral cholinergic terminals undergoes a reverse axonal transport to the spinal cord, where it inhibits the release of λ-aminobutyric acid (GABA) and glycine in inhibitory interneurons. Synaptobrevin is the site of proteolytic BoNTs serotypes B, D, F and G and TeNT, while SNAP-25 is the action target of the BoNTs serotype E, A and C. In addition to SNAP-25 and syntaxin 1 represents another target for proteolytic BoNT serotype C. Botulism is a rare disease whose main etiologic agent C. botulinum responsible for the synthesis and secretion of BoNTs. Food poisoning and intestinal colonization in children between one week and one year of age represent the main ways of exposure of the disease, manifested by a widespread flaccid muscular paralysis associated with an inhibition of the parasympathetic system, may in advanced stage lead to death by respiratory failure. Tetanus today is endemic only some underdeveloped countries. C. tetani is the causative agent of tetanus for the production of TeNT. The contamination of wounds with bacterial spores is the source of spread of disease which translates into a general hyperactivity of skeletal muscles associated with muscle spasticity. The widespread involvement of the sympathetic nervous system is the leading cause of death from the disease. BoNTs are the currently approved for the treatment of a wide range of conditions associated with cholinergic hyperfunction of peripheral terminals.