吗啡成瘾相关学习记忆的脑机制

重复使用吗啡将导致吗啡成瘾，其主要表现如依赖、耐受、敏感化以及吗啡停用后的戒断反应。其核心特征是强迫性吗啡使用：即成瘾者失去了对药物寻觅和摄取的控制。药物成瘾是一个复杂的生物学过程，近年来的研究表明学习记忆参与药物成瘾过程。学习记忆和药物成瘾都受到相似的神经营养因子，递质释放与转运的调控，它们都受到cAMP，CREB等调控因子的调控。研究发现在与成瘾相关的线索，如用药有关的人物、地点或暗示等，都可能恢复觅药和用药行为。当把成瘾相关的线索呈现给戒断中的人时，可以发现这些人表现异常，如心率、呼吸加快，血压升高，并表现明显的渴求行为，前额叶在这种线索导致的渴求行为中起重要作用。以前的研究证实条件化位置偏好(conditioned place preference，CPP)是一个很好的模型来研究环境线索在成瘾中作用，可以用来分析检测成瘾行为。因此，在实验一、二中，采用CPP模型来研究吗啡相关的学习记忆与胆碱系统，以及蛋白质合成的关系；实验三研究了前额叶和海马在吗啡成瘾和戒断过程中谷氨酸(GLU)和γ-氨基丁酸(γ-GABA)含量的变化。 (1)：学习和记忆依赖于多种递质的共同作用，不同的递质在不同的学习记忆中的作用也不一样。大量的研究表明胆碱系统在学习记忆中起重要作用，胆碱系统抑制剂可以导致学习记忆障碍。在本实验中，我们研究东莨菪碱(经典的抗胆碱能药物，影响记忆的获取过程)对吗啡以及食物相关的线索的记忆的影响，研究抑制胆碱系统对这两种线索相关的奖赏性学习记忆的影响。采用腹腔注射东莨菪碱，三个不同的剂量(0.5、1、2mg/kg)，在给吗啡(40 mg/kg)或者食物之前30分钟给东莨菪碱，连续给药4天。结果显示，除了0.5 mg/kg的东莨菪碱不能抑制食物导致的CPP外，其他剂量的东莨菪碱都明显抑制食物导致CPP。但是东莨菪碱并不能抑制吗啡导致的CPP，而且，2.0 mg/kg东莨菪碱强化了吗啡线索相关的学习记忆。这种结果表明吗啡导致的奖赏性学习和普通的普通记忆存在不同的机制。 (2)：记忆的形成需要蛋白质的合成，特别是长时程记忆。在记忆形成的不同阶段，蛋白质的合成对记忆的影响不一样，在学习前后较短的时间内给蛋白质合成抑制剂可以有效的抑制长时程记忆的形成。学习记忆参与吗啡成瘾过程，那么抑制蛋白质的合成是否也能抑制吗啡成瘾相关的学习记忆呢？本实验中，采用环己酰亚胺(蛋白质合成抑制剂，抑制记忆的巩固)来研究抑制蛋白质合成对吗啡线索相关的学习记忆的影响。腹腔给环己酰亚胺，剂量30mg/kg，给药时间为给吗啡前30分钟，同时，后30分钟以及后2小时。实验发现在给吗啡前后30分钟内给环己酰亚胺可以削弱对吗啡相关的线索的记忆，但是不能完全抑制这种记忆的形成，而且在吗啡后两小时给环己酰亚胺基本上对这种记忆没有抑制作用。这种结果表明吗啡相关的联合型学习记忆的形成并不完全依赖于蛋白质的合成，脑内还存在其他的途径来参与这种记忆过程。 (3)：GLU和GABA参与许多学习记忆过程，同样它们在吗啡成瘾过程中也起重要的作用。前额叶和海马在记忆中都起到重要的作用，而且它们在成瘾记忆中也扮演重要角色。那么在成瘾及戒断过程中，前额叶和海马中GLU和GABA会有什么变化呢？本实验利用高效液相色谱－紫外分析法分析在吗啡成瘾及戒断过程中前额叶和海马中总GLU和GABA的动态变化。实验发现在吗啡成瘾及戒断过程中，GABA和GLU在前额叶和海马中的总含量都没有显著的变化，尽管在给药和戒断中，这两种递质都下调然后逐渐上升，但是跟对照组比较都不显著。但是比较吗啡组之间的变化，可以看出前额叶GLU在给药及戒断过程中有比较显著的变化。该结果提示在吗啡成瘾和戒断过程中，GLU和GABA的总量并没有发生显著的改变。结合前人的研究我们认为，这两种递质在成瘾和戒断过程中，它们的合成，释放以及在突触间的转运等各个环节都受到影响，从而参与吗啡成瘾。