特异性干扰肽对海马突触可塑性的影响及其功能研究

在哺乳动物复杂的神经网络中，突触是信息传递的枢纽，其突触传递效能的持续性变化被称为突触可塑性（synaptic plasticity）。长时程增强（long-term potentiation，LTP）和长时程抑制（long-term depression，LTD）现象是两种经典的突触可塑性形式，被视作学习和记忆可能的物质基础，得到了广泛地关注。其中，海马CA1区谷氨酸能突触处的LTP和LTD目前研究得最为广泛。 α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid（AMPA）受体作为介导兴奋性谷氨酸能突触基础传递的主要受体，是海马CA1区LTP和LTD正常表达的必要条件。近期的研究表明，AMPA受体通过胞吞、胞吐及侧向移动等方式在细胞膜和细胞内进行着持续地循环。因此，通过调节AMPA受体的上、下膜，进而影响突触后膜上AMPA受体的数量，便能对LTP和LTD产生影响。在本研究中，我们利用生物信息学的手段，以AMPA受体为靶点，设计出了旨在特异阻断LTP或LTD的多肽。运用离体脑片全细胞记录方式，在海马CA1区证明了干扰肽Pep-A2能够特异地阻断LTP而不影响LTD，Pep-A3能够特异地阻断LTD而不影响LTP。并初步探究了其关键的作用位点，为进一步理解LTP和LTD具体的分子机理打下了基础。成瘾作为异常的学习记忆过程，势必涉及到突触可塑性的变化。而特异性地阻断LTP和LTD，对药物成瘾效果的影响却鲜有报道（Wang YT，2007）。在另一部分工作中，我们采用穿膜肽Tat-A2和Tat-A3，在吗啡条件化位置偏爱（morphine conditioned place preference，morphine CPP）模型小鼠的测试前进行系统给药，结果发现两种干扰肽均能阻断或损伤其CPP的表达过程。这一现象，提示我们LTP和LTD在条件化位置偏爱的表达过程中都是不可或缺的，同时也为人们更好地理解成瘾过程的机理，及开发专一有效的治疗药物提供了新的思路。