东亚人群 LMBR1 基因 Intron 5的遗传多样性研究

人LMBR1(Limb region 1 homolog (mouse)) 基因位于染色体7q36区域，全长约210.2 kb，含17个外显子，编码一个由490个氨基酸构成的跨膜蛋白。研究表明，LMBR1 基因的表达活性与脊椎动物四肢的手指或脚趾数目变化有关；另外，发生在其重要元件——intron 5 内的许多变异与多种表型的轴前多指症((PPD, Preaxial polydactyly)存在相关性，这主要是因为LMBR1 intron 5 内含有一个与骨骼系统发育有关的基因（SHH(Sonic hedgehog)基因）的远程顺式调控元件。本研究旨在探究LMBR1基因 intron 5 内的遗传多样性，进而评估HapMap计划的样本选择策略，并检测该区域是否受自然选择的作用。 国际人类基因组单体型图计划(HapMap Project，The International Haplotype Map Project) 于2002年10月正式启动，该计划旨在构建人类基因组中常见变异的遗传图式。自其数据发布以来，广泛应用于生物医学、群体遗传学等领域，在复杂疾病的遗传机理研究、自然选择的检测等方面做出了前所未有的贡献；但是HapMap计划中样本的代表性有待评估。 本研究中，我们综合考虑地理来源信息及线粒体单倍型类群 (Haplogroup)信息选择了41个东亚人作为样本（以保证样本的代表性），测定位于LMBR1 基因intron 5 内的目的片段中存在的单核苷酸多态性(SNP, Singe nucleotide polymorphism)位点，通过所得数据与HapMap数据的比较，发现二者之间差异显著且HapMap数据不能覆盖所有我们得到的常见变异，因而我们认为：HapMap计划中国部分的样本选择策略有待进一步完善。 关于自然选择的研究不仅可以使我们了解生物的进化机制，同时还对复杂疾病的遗传机理研究具有重要的提示作用，因而，对于自然选择的检测，一直以来都是生物学研究的重点。平衡选择是一种维持遗传多态性的自然选择方式，现已发现很多与特定疾病或性状相关的基因或调控序列受平衡选择的作用，如 G6PD 基因、PTC 基因、FMO3 基因、FSHB 基因及 CCR5 基因5’端顺式调控区等我们对41个东亚样本中LMBR1 intron 5 内一段长为9256 bp (Chr7: 156280954-156271699 (Build36))的序列进行以 Tajima’s D 检验为主的群体遗传学分析，发现该区域在进化历程中受到平衡选择的作用。LMBR1 intron 5 内的多态位点与多种表型的多指症存在相关性，受其调控的 SHH 基因在骨骼系统发育中具有重要作用，人类骨骼系统的适应性进化等三方面的因素为该区域受平衡选择的作用提供了进一步的佐证。 总之，本研究对HapMap计划的样本选择策略和数据应用提供了一定的参考；同时还发现一个与骨骼系统发育有关的基因调控元件受平衡选择的作用。