药物分子与DNA相互作用机理的研究

脱氧核糖核酸（DNA）是生物体的重要遗传物质。许多药物，尤其是抗肿瘤药物，以DNA为作用靶，研究它们与DNA之间的相互作用，使人们从分子水平上理解某些疾病的致病机理，并通过分子设计寻找更为有效的治疗药物。由于药物的药理活性及毒副作用与药物的分子结构及与DNA的结合位点、序列选择性密切相关，本论文对硫荃（TH）、1，4-二氢毗陡（1，4-DHP）、毗咯并苯并咪哇（PBI）三类药物分子与DNA的结合方式、序列选择性及药物的分子结构对与DNA相互作用的影响进行了研究，并着重对1，4-DHP衍生物C一4取代基、PBI衍生物C一3取代基结构与药物活性的构效关系进行了研究。主要研究内容及结论如下：一、用电化学及光谱方法研究TH与小牛胸腺DNA（CT-DNA）相互作用的方式及序列选择性。当PH＞6．8时，TH与CT-DNA作用后，其氧化还原峰峰电位正移及峰电流降低、UV-vis吸收峰峰位红移和吸光度降低、荧光被强烈碎灭，说明它们的相互作用具有嵌插结合特征。溶液酸度对两者的作用方式有影响，当pH＜6．8时，作用方式则以静电结合为主。通过比较与不同碱基序列作用后，TH的UV-vis吸收光谱、荧光光谱以及核磁共振光谱的变化，表明TH与DNA的作用具有序列选择性，与GC碱基序列的作用比与AT碱基序列强。此外，圆二色谱（CD）实验表明，DNA三级结构由于TH嵌插结合发生了构象变化，使双螺旋链由较紧密螺旋态变为松散态。二、用电化学和光谱方法研究了1，4-DHP衍生物C-4取代基吸电子能力及空间结构对1，4-DHP衍生物氧化过程、与DNA作用方式以及对DNA构象的影响。C-4取代基吸电子能力越强，1，4-DHP衍生物氧化峰峰电位越正，氧化反应越不易进行。与DNA的作用方式与1，4-DHP衍生物结构有关，C-4位被H-取代或被烷基取代的1，4-DHP衍生物与CT-DNA的作用方式为嵌插结合方式，C-4位被芳环取代基所取代的1，4-DHP衍生物，只能部分嵌入CT-DNA双螺旋链中，还通过沟结合特异性地与DNA大沟或小沟中的AT碱基序列结合。DNA的构象在与1，4-DHP衍生物作用后发生了不同程度的变化，C-4位芳香取代的1，4-DHP衍生物引起DNA的构象变化大，因而也具有更高的药物活性。三、用UV-vis吸收光谱、荧光光谱对几种C-3、C-4取代基不同的PB工衍生物与DNA的作用方式及序列选择性进行了研究。结果表明，PBI衍生物与DNA共价交联结合，使DNA烷基化并产生裂解。PBI衍生物C-3氰基取代基与DNA大沟中腺嗓吟上氨基之间的氢键作用对PBI衍生物与DNA的结合起到关键作用。C-4取代基的空间效应对PBI衍生物与DNA作用有一定影响。DNA与PBI衍生物作用后的CD光谱变化表明，两者之间的结合不仅使DNA三级结构发生了构象变化，还可能存在CT-DNA双螺旋链断链的结构变化。