新型龙脑靶向非甾体类抗炎药的设计、合成和初步活性评价

非甾体类抗炎药（NSAIDs）是临床较常用的处方药，是高效的止痛、退热和抗炎药。NsADs有广泛的临床适应证，尤其适用于各种急、慢性关节炎，软组织风湿症、运动性损伤、头痛、痛经、拔牙后痛以及癌性疼痛等。因此，NsAIDs一直是世界上处方量最大的药物之一，包括我国在内的各国NSAIDs消耗量都呈明显上升趋势。仅疼痛控制部分，预计2007年就将达到300亿美元［l］。但是，大多数NSAIDs，尤其是我国目前使用的NSAIDs，都有较大的毒性和副作用。最新的分子生物学实验证明，各种NSAIDs起治疗作用的基础是通过抑制环氧合酶（cox），阻断致炎介质前列腺素类化合物的合成。环氧合酶至少包括两种同功酶（可能还有未被发现的新的亚类型），COX-1和COX-2。COX-1主要发挥生理性管家功能；COx-2主要为诱导型，在正常组织内活性极低，当受到某些细胞因子、促有丝分裂物质和内毒素刺激时大量表达，相应引起致炎介质的增加，使炎症加重。这些区别为设计兼具高抗炎活性和低毒性的药物提供了可能。阿司匹林是最早获得应用的NSAIDs，随后又出现一批其它NSADOs，最近美国FDA批准上市的罗非考昔，西乐葆是较好的COX-2选择性抑制剂，但是售价过于昂贵，从费用上考虑较难维持长期服用。至今我国还没有具有自主知识产权的COX-2特异性NSAIDs，服用的NSAIDs中，国外更新淘汰多年的毒副作用较大的药物仍占有较大比重，所以开发具有我们自主知识产权的新型NSAIDs迫在眉睫。鉴于COX-1，COX-2酶晶体结构明确，NSAIDs筛选模型确定，尤其是我国传统的中医药对炎症的独特认识，所以，凭借现代医学和化学知识，结合中国传统的中医药知识开发具有我们自主知识产权的新型NSAIDs是切实可行的。在研究过程中我们发现，在中国传统的中医药体系里，冰片是一种独特的药物，其主要成分为结构明确的龙脑、异龙脑。中医文献对其性质和应用详细的记载表明，其不仅广泛地用于抗风湿，而且其性质符合现代药物概念中的“靶向药物”概念。所以，如果合理设计使龙脑负载有抗炎结构化合物，可能会明显改善原药物的COX-2选择性，从而开发一种或几种COX-2特异性抑制剂。据此，又参考COX-2酶晶体结构，设计合成了其他结构的可能具有抗炎活性的药物分子。小茵香醇是龙脑和异龙脑的同分异构体和结构类似分子，我们选择该分子代替龙脑和异龙脑与布洛芬结合，并进行了活性测试和筛选，以深人了解该类分子。（1）设计并合成了含龙脑、异龙脑和小茵香醇结构的分子。相应结构见Tablel。（2）因为该类分子具有比较高的位阻，所以反应惰性较大，经过实验发现，在丁基锂／四氢吠喃反应体系或二环己基碳二亚胺仁甲氨基毗咙反应体系条件下，反应能够顺利进行。其中，二环己基碳二亚脚二甲氨基毗陡反应体系产率稍高。（3）针对几个主要反应详细探讨了分离纯化条件，为将来的放大实验或规模化制备提供了条件，并对所有产品进行了详细的结构表征。（4）通过“药物对小鼠腹腔巨噬细胞生成COX-1和COX-2的抑制作用”实验，对所获得的化合物进行了初步的活性评价，并得出如下结果：（a）在所设计的分子中，化合物3和化合物8分子表现出一定的COX-2选择性，其IC50COX-1／ IC50COX-2的比值分另为6.663和6.835，稍优于目前使用的第二代NSAIDs。见第七章Tablel，Table 2 and Figurel。（b）在所设计的分子中，化合物13，即布洛芬小菌香醇酷表现出最好的选择性；IC50COX-1／IC50COX-2比值为21.006，普遍超出目前使用的大部分NSAIDs，如果经过进一步的分子设计或修改有可能获得更好的结果。（c）化合物13与化合物9和化合物10相比较，选择性明显更好。即小茵香醇醋比龙脑酷和异龙脑醋表现出更好的靶向性。（d）从得到的结果可以看出，龙脑所负载的分子的选择性普遍比异龙脑要强，对于阿司匹林表现的尤为明显。（e）在中医药的文献和典籍中，关于小茵香醇性质和应用的记载很少，我们的研究结果表明它可能具有潜在的还不为我们所了解的特殊性质，我们的研究也可能会促进对该化合物的研究。（f）以佐剂关节炎模型对乙酰水杨酸龙脑醋进行了活性评价。