Mechanism-based inhibition of CYP2C8 by gemfibrozil in humans : characterisation of time and dose relationships

Drug-drug interactions may cause serious, even fatal clinical consequences. Therefore, it is important to examine the interaction potential of new chemical entities early in drug development. Mechanism-based inhibition is a pharmacokinetic interaction type, which causes irreversible loss of enzyme activity and can therefore lead to unusually profound and long-lasting consequences. The in vitro in vivo extrapolation (IVIVE) of drug-drug interactions caused by mechanism-based inhibition is challenging. Consequently, many of these interactions have remained unrecognised for many years. The concomitant use of the fibrate-class lipid-lowering agent gemfibrozil increases the concentrations of some drugs and their effects markedly. Even fatal cases of rhabdomyolysis occurred in patients administering gemfibrozil and cerivastatin concomitantly. One of the main mechanisms behind this effect is the mechanism-based inhibition of the cytochrome P450 (CYP) 2C8 enzyme by a glucuronide metabolite of gemfibrozil leading to increased cerivastatin concentrations. Although the clinical use of gemfibrozil has clearly decreased during recent years, gemfibrozil is still needed in some special cases. To enable safe use of gemfibrozil concomitantly with other drugs, information concerning the time and dose relationships of CYP2C8 inhibition by gemfibrozil should be known. This work was carried out as four in vivo clinical drug-drug interaction studies to examine the time and dose relationships of the mechanism-based inhibitory effect of gemfibrozil on CYP2C8. The oral antidiabetic drug repaglinide was used as a probe drug for measuring CYP2C8 activity in healthy volunteers. In this work, mechanism-based inhibition of the CYP2C8 enzyme by gemfibrozil was found to occur rapidly in humans. The inhibitory effect developed to its maximum already when repaglinide was given 1-3 h after gemfibrozil intake. In addition, the inhibition was shown to abate slowly. A full recovery of CYP2C8 activity, as measured by repaglinide metabolism, was achieved 96 h after cessation of gemfibrozil treatment. The dose-dependency of the mechanism-based inhibition of CYP2C8 by gemfibrozil was shown for the first time in this work. CYP2C8 activity was halved by a single 30 mg dose of gemfibrozil or by twice daily administration of less than 30 mg of gemfibrozil. Furthermore, CYP2C8 activity was decreased over 90% by a single dose of 900 mg gemfibrozil or twice daily dosing of approximately 100 mg gemfibrozil. In addition, with the application of physiological models to the data obtained in the dose-dependency studies, the major role of mechanism-based inhibition of CYP2C8 in the interaction between gemfibrozil and repaglinide was confirmed. The results of this work enhance the proper use of gemfibrozil and the safety of patients. The information related to time-dependency of CYP2C8 inhibition by gemfibrozil may also give new insights in order to improve the IVIVE of the drug-drug interactions of new chemical entities. The information obtained by this work may be utilised also in the design of clinical drug-drug interaction studies in the future.

Lipidilääke gemfibrotsiili inaktivoi nopeasti jo pieninä annoksina CYP2C8-entsyymin ja lisää haitallisten lääkeyhteisvaikutusten riskiä Lääkkeiden yhteisvaikutukset voivat olla haitallisia, jopa hengenvaarallisia. Tämän vuoksi on tärkeää selvittää uuden lääkkeen alttiutta yhteisvaikutuksille jo varhaisessa lääkekehityksen vaiheessa. Aina tämä ei onnistu, vaan yhteisvaikutus todetaan vasta lääkkeen tultua kliiniseen käyttöön. Kolesterolilääke serivastatiini vedettiin pois markkinoilta vuonna 2001 sen aiheutettua satoja tapauksia jopa kuolemaan johtaneita lihasvaurioita erityisesti silloin, kun potilaalla oli samaan aikaan käytössään lipidilääke gemfibrotsiili. Sittemmin on todettu, että gemfibrotsiilin hajoamistuote inaktivoi maksan CYP2C8-entsyymin palautumattomasti, jolloin tämän entsyymin välityksellä hajoavan serivastatiinin pitoisuudet elimistössä nousivat vaarallisen korkealle. Gemfibrotsiili voi vaikuttaa myös muiden tärkeiden lääkkeiden pitoisuuksiin. Vaikka gemfibrotsiilin käyttö on viime vuosina vähentynyt, sillä on edelleen merkitystä tiettyjen potilasryhmien hoidossa. Potilasturvallisuuden vuoksi gemfibrotsiilin aiheuttaman entsyymi-inaktivaation aika- ja annossuhteiden tunteminen on tärkeää. Tässä työssä tutkittiin CYP2C8-entsyymi-inaktivaatiota antamalla gemfibrotsiilia terveille vapaaehtoisille koehenkilöille erilaisin aikavälein ja annoksin neljässä tutkimuksessa. Diabeteslääke repaglinidin ja sen hajoamistuotteiden pitoisuuksia käytettiin epäsuorana mittarina CYP2C8-entsyymin aktiivisuudesta. Täysin yllättäen todettiin, että CYP2C8-entsyymin inaktivaatio alkoi erittäin nopeasti, jo vajaan tunnin kuluessa gemfibrotsiilin ottamisesta ja entsyymin aktiivisuuden palautuminen kesti useita vuorokausia gemfibrotsiiliannostelun lopettamisen jälkeen. Annossuhteita kuvaavien tutkimusten perusteella entsyymi-inaktivaatio oli vahvaa jo paljon normaalia hoitokäytäntöä pienemmillä gemfibrotsiiliannoksilla. Väitöskirjatutkimusten perusteella voitiin määrittää turvalliset aikaikkunat CYP2C8-välitteisten lääkeaineiden käytölle potilailla gemfibrotsiililääkityksen aloittamisen ja lopettamisen yhteydessä. Työstä saatiin myös sellaisia CYP2C8-entsyymiä ja gemfibrotsiilia koskevia tietoja, jotka auttavat tulevaisuudessa ennustamaan uusien lääkeaineiden yhteisvaikutusalttiutta. Tietoja voidaan hyödyntää sekä lääkekehityksessä tehtyjen laboratoriotutkimusten tulosten arvioinnissa että kliinisten yhteisvaikutustutkimusten suunnittelussa.