Kirjallisuusosa: Alzheimerin taudin rottamallien vastaavuus tautiin ihmisessä ja mallien käyttökelpoisuus

Kirjallisuusosa: Alzheimerin taudin hoitoon olisi tarvetta uusille taudinkulkuun vaikuttaville lääkeaineille. Niiden kehittämiseksi tarvitaan eläinmalleja, joissa esiintyy taudin patofysiologisia piirteitä. Rottamalleista vanhemmat skopolamiini- tai MK-801-häirintä sekä ikääntyneiden rottien käyttö eivät kovin hyvin vastaa taudin patofysiologiaa, vaikka niissä eläimen muisti käyttäytymiskokeissa onkin heikentynyt. Uudemmat transgeeniset rottamallit ja mallit, joissa annetaan Aβ:a aivoihin, ilmentävät huomattavasti paremmin Alzheimerin taudin kaltaista tilaa aivoissa ainakin Aβ:n osalta. Taupatofysiologiaa ei silti kummassakaan näistä malleista juuri esiinny. Toisaalta Aβ:lla näyttäisi olevan huomattavasti tau:ta suurempi rooli taudissa, joten sen ilmeneminen mallissa onkin keskeisempi tekijä. Nämä mallit ilmentävät melko suurelti osin yhtä hyvin Alzheimerin taudin patofysiologiaa. Aβ:n antaminen on hieman yksinkertaisempi suorittaa käytännössä, sillä siinä ei tarvitse luoda transgeenista kantaa. Toisaalta transgeenisessa mallissa Aβ-patofysiologia syntyy enemmän Alzheimerin taudin kaltaisesti solujen sisällä eikä valmiita aggregoituvia Aβ-peptidejä anneta ulkopuolelta aivoihin. Molemmat mallit ovat kuitenkin käyttökelpoisia, ja soveltuvat erityisesti Aβ:an vaikuttavien lääkeaineiden kehittämiseen. Kokeellinen osa: Kokeen tarkoituksena oli validoida kohotettu ristikko-sokkelo (elevated plus-maze, EPM) hiirillä kognitiomallina. Kokeessa käytettiin kahden koekerran (trial, T) menetelmää, jossa koekertojen pituus oli viisi minuuttia. Näin saatiin useita oppimista kuvaavia parametreja. Hiirille yritettiin saada muistihäiriö aikaviiveen avulla (koekertojen väli 1-18 vrk) tai antamalla muskariinireseptoriantagonistia skopolamiinia (0,1-0,8 mg/kg i.p.) 30 minuuttia ennen T1:tä. Nämä kokeet suoritettiin sekä C57BL/6J- että ICR:(CD-1)-hiirillä. Aikaviivekokeissa ainut ryhmä, jolla oli viitettä unohtamisesta, oli ICR:(CD-1)-hiirien 18 vrk:n ryhmä. Tämän perusteella tutkittiin vielä 21 vuorokauden aikaväli, mutta selvää muistihäiriötä ei esiintynyt. Skopolamiini ei häirinnyt muistia ICR:(CD-1)-hiirillä, mutta C57BL/6J-hiirillä 0,2 mg/kg:n annoksesta ylöspäin merkitsevä muistihäiriö esiintyi. Näin ollen jatkokokeissa käytettäväksi valittiin skopolamiinin annos 0,2 mg/kg C57BL/6J-hiirillä, ja siinä tutkittiin donepetsiilin (0,3, 0,8 ja 1,5 mg/kg s.c), memantiinin (5,0 ja 10,0 mg/kg s.c) ja kokeellisen 5-HT6-antagonistin SB742457:n (1,5 ja 6,0 mg/kg s.c) muistia parantavia vaikutuksia. Tutkittavat lääkeaineet annettiin 40 minuuttia ennen T1:tä ja skopolamiini 30 minuuttia ennen. Memantiinilla (5,0 mg/kg) oli selkeä skopolamiinin heikentämää kognitiota parantava vaikutus ja donepetsiilillakin (1,5 mg/kg) suuntaus tähän. Tulosten perusteella malli näyttäisi soveltuvan muisti- ja oppimisvaikutusten tutkimiseen käytettäväksi malliksi.

Literature review: There is a need for new disease modifying therapies for Alzheimer disease. In order to develop these, animal models with better Alzheimer disease pathology are required. Old rat models like giving scopolamine or MK-801 or using aged rats don’t have many of the characteristics of Alzheimer disease although they diminish cognitive functions in different models. Newer models like transgenic and Aβ-injected or -infused rats have much more analogy to the pathology of Alzheimer disease – at least when Aβ-pathophysiology is concerned. Taupathophysiology however doesn’t occur in either of the models. On the other hand Aβ has a bigger role in the pathophysiology of Alzheimer disease so it’s more important to have that in both models. These two models seem to be quite similar in modelling the disease. Injecting or infusing Aβ to the brain of the rat may be easier to conduct in practice than to create a transgenic rat line. However in transgenic rats Aβ-pathophysiology is developed intracellularly like in Alzheimer disease instead of giving aggregated Aβ outside of the brain. Still both of the models can be used as well to study new therapies especially affecting Aβ-pathophysiology. Experimental part: The purpose of the study was to validate elevated plus-maze (EPM) as a cognition model with a Trial1/Trial2-protocol (T1/T2) in mice. In this experiment a-five-minute-trial was used and thus different parameters related to cognition were measured. The memory of the mice was tried to be disrupted with time delay (1-18 d) between trials or with muscarinic receptor antagonist scopolamine (0.1-0.8 mg/kg i.p.) 30 minutes pre-T1. These experiments were conducted in C57BL/6J- and ICR:(CD-1)-mice. The only group in the time interval experiment that had a trend of forgetting was the 18 d group of ICR:(CD-1)-mice. Thus 21 d interval was also studied, but clear signs of forgetting couldn’t be seen. Scopolamine didn’t disrupt memory in ICR:(CD-1)-mice but in C57BL/6J-mice it did significantly with doses 0.2-0.8 mg/kg. Based on this 0.2 mg/kg was selected to be used in further studies in C57BL/6J-mice. In this model the nootropic effects of donepezile (0.3, 0.8 and 1.5 mg/kg s.c.), memantine (5.0 and 10.0 mg/kg s.c.) and an experimental 5-HT6-antagonist SB742457 (1.5 and 6.0 mg/kg s.c.) were studied. These compounds were allocated 40 minutes pre-T1 and scopolamine 30 minutes pre-T1. Memantine (5.0 mg/kg) clearly and donepezile (1.5 mg/kg) with a strong trend enhanced cognition disrupted by scopolamine. These results suggest that EPM can be used when testing nootropic effects.