Treatment of illicit opioid and γ-hydroxybutyrate overdose by Helsinki emergency medical services

Aims: To examine the characteristics, incidence, treatment and outcome of presumed opioid, γ-hydroxybutyrate (GHB) and γ-butyrolactone (GBL) overdoses involving users of illicit drugs in Helsinki. GHB/GBL were included in this study, despite not being opioids, due to the relative ease with which they can cause potentially fatal respiratory depression. The incidence and time interval of recurrent opioid toxicity after prehospital administration of naloxone, an opioid antagonist, was studied in presumed heroin overdose patients. Naloxone has been reported to have many adverse effects and the effects of naloxone administered during an opioid overdose on the cardiovascular system and catecholamine levels in piglets were studied. Materials and methods: Patients included in these published retrospective studies were from the following time periods: Study I: 1995-2002, II: 1997-2000, III: 1995-2000, V: 2006-2007. Presumed opioid overdose patients were examined in studies I, II and III. GHB/GBL overdoses among injecting drug users was examined in study V. Recurrent opioid toxicity after prehospital naloxone administration in heroin overdose patients was examined in study III. The effects of naloxone (80 μg/kg i.v.) on the cardiovascular system and catecholamine levels administered during morphine overdose (8mg/kg i.v.) and under propofol anesthesia with spontaneous breathing were studied in eight piglets (IV). In this thesis, previously unpublished data on the incidence of opioid overdose between 2001-2007 and comparison of the characteristics of buprenorphine and heroin overdose patients encountered in 1995-2005 are also included. Results: Helsinki Emergency Medical Service (EMS) ambulances were dispatched annually to 34,153- 45,118 calls from 1995 to 2007. Of them, 7-8% were coded as intoxications or overdoses. During this time, 436 patients were treated by the EMS for presumed opioid overdose. The peak incidence of opioid overdoses was in the year 2000 (113 cases), after which they declined to 6-26 cases annually. The annual incidence of buprenorphine related overdoses increased from 4 (4% of opioid overdoses) in the year 2000 to 8 (30% of opioid overdoses) in 2007. The annual number of GHB related overdose patients treated by Helsinki EMS increased from 21 to 73 between 2004-2007. There appeared to be a peak in the incidence of both GHB/GBL and opioid related overdoses on Saturdays. Characteristics of opioid overdose patients The median age of opioid overdose patients was 28 years (22;33, 25- and 75-percentiles), and 84% were male. Buprenorphine overdose patients had more polydrug, such as alcohol and/or benzodiazepines, use in comparison with heroin overdose patients, 70% versus 33%, respectively. Severe respiratory depression was reported less often with buprenorphine overdoses compared to heroin overdoses, in 67.0% versus 85.4%, respectively. Outcome of heroin overdose patients with cardiac arrest Ninety four patients suffered cardiac arrest due to acute drug poisoning/overdose and were thus considered for resuscitation. Resuscitation was attempted in 72 cases. Cardiac arrest was caused by heroin overdose for 19 patients of which three (16%) were discharged alive. Other agents also induced cardiac arrest in 53 patients, of which six (11%) were discharged alive. The arrest was either EMS witnessed or occurring after the emergency call for all survivors of heroin induced cardiac arrest. Characteristics of GHB/GBL overdose patients The records of 100 GHB/GBL related overdose patients from 2006-2007 were retrieved. The median age of GHB/GBL overdose patients encountered on weekend nights was 24 years (22;27, 25- and 75-percentiles) and 49% were male. Polydrug use was reported in 62-80% of the cases. Thirty nine patients were encountered on Friday-Saturday or Saturday-Sunday night between 11 pm-6 am. The remaining sixty one patients were outside this time frame. There was a statistically significant difference between these two groups in history of chronic injecting drug use (33% vs. 59%, respectively, p=0.012). Recurrent heroin toxicity after prehospital naloxone administration Study III included 145 presumed heroin overdose patients. After prehospital care, 84 patients refused further care and were not transported to an Emergency Department (ED). Seventy one (85%) of them were administered naloxone by the EMS. During a 12-h follow up period, none of these patients developed severe recurrent opioid toxicity. The remaining 61 patients were transported to an ED. Prior to transportation, 52 (85%) patients were administered naloxone by the EMS. Fifteen of them were administered naloxone also in the ED and recurrent opioid toxicity was evident either on arrival at the ED or shortly thereafter. Prehospital naloxone was administered either intravenously, intramuscularly (i.m.) or subcutaneously (s.c.). There was a tendency for more frequent recurrent heroin toxicity among the patients with only intravenous administration of prehospital naloxone (13/36) compared with the patients with intramuscular or subcutaneous prehospital naloxone (2/16), p=0.106. The effects of naloxone on the cardiovascular system and catecholamine levels in piglets The administration of morphine to piglets resulted in an obvious respiratory depression, which was reversed by naloxone. Two severely hypoxemic piglets developed cardiac arrest after naloxone administration. In the other six animals, the administration of naloxone did not provoke arrhythmias, cardiac ischemia or visible evidence of pulmonary edema. There was a statistically significant (p=0.012) increase in norepinephrine levels after morphine administration and before naloxone administration: from 1.9 (1.3-2.3) ng/ml at baseline, to 31.7 (8.3-83.0) ng/ml (median, 25 and 75 percentiles parentheses) after morphine administration. After the administration of naloxone, the catecholamine levels continued to increase in only one of the animals. Conclusions: The incidence of buprenorphine related overdoses increased during the study period, but was still lower in comparison to those involving heroin. Injecting drug users have also started to use GHB/GBL. While recreational drug users use GHB/GBL during weekend nights, a GHB/GBL overdose patient encounter during weekdays has a more probable history of injecting drug use. Patients with cardiac arrest after heroin overdose have a poor prognosis. It appears to be safe to leave heroin overdose patients on scene after prehospital treatment with naloxone. Although no statistically significant difference was observed, it seems prudent to administer part of the total naloxone dose s.c. or i.m. to reduce the risk of recurrent respiratory depression. If transported to an ED, an observation period of one to two hours after the last naloxone dose seems adequate. The treating physician must be vigilant, however, due to the high prevalence of polydrug use and high morbidity after non fatal heroin overdose. Furthermore, care should be taken regarding possible chronic disorders and drug rehabilitation should be addressed. In the experimental animal study, two animals developed cardiac arrest after receiving naloxone while in hypoxemia and bradycardia. Further studies are required to assess the effect of naloxone during opioid-induced hypercapnia and hypoxemia in animals addicted to opioids.

Tavoitteet: Väitöskirjatutkimuksen tavoitteina oli tutkia opioidien aiheuttamien yliannostusten ominaisuuksia, ilmaantuvuutta, hoitoa ja hoidon tuloksia huumausaineiden käyttäjillä Helsingissä. Tutkimuksessa selvitettiin myös opioideihin kuulumattomien huumausaineiden gamma-hydroksibutyraatin (GHB) ja gamma-butyrolaktonin (GBL) aiheuttamien yliannostusten piirteitä, koska ne voivat suhteellisen helposti aiheuttaa vakavan hengityslaman kuten opioidit. Heroiiniyliannostuspotilailla tutkittiin opioidien vasta-aineen, naloksonin, annon jälkeisen hengityslaman ilmaantuvuutta sairaalan ulkopuolisen ensihoidon jälkeen. Naloksonilla on raportoitu olevan myös useita ei-toivottuja vaikutuksia. Naloksonin vaikutuksia sydän- ja verenkiertoelimistöön sekä plasman katekoliamiinipitoisuuksiin tutkittiin annostelemalla naloksonia porsaille opioidimyrkytyksen aikana. Aineisto ja menetelmät: Eri osatöissä mukana olevat potilaat ovat usealta eri ajanjaksolta: Tutkimuksessa I: 1995-2002, II: 1997-2000, III: 1995-2000 ja V: 2006-2007. Oletettuja opioidiyliannostuspotilaita tarkasteltiin tutkimuksissa I, II ja III. GHB/GBL yliannostuksia pistettäviä huumausaineita käyttävillä tarkasteltiin tutkimuksessa V. Sairaalan ulkopuolisessa ensihoidossa annetun naloksonin jälkeen uusiutuvaa hengityslamaa heroiiniyliannostuspotilailla tarkasteltiin tutkimuksessa III. Naloksonin (80 mikrog/kg) suonensisäisen (i.v.) annon vaikutuksia sydän- ja verisuonielimistöön ja katekoliamiinipitoisuuksiin tutkittiin propofolilla nukutetuilla ja spontaanisti hengittävillä porsailla morfiiniyliannostuksen (8 mg/kg i.v.) aikana (IV). Väitöskirjan yhteenveto-osassa on esitetty myös aiemmin julkaisematonta aineistoa liittyen opioidiyliannostusten ilmaantuvuuteen vuosina 2001-2007 sekä buprenorfiini- ja heroiiniyliannostuspotilaiden vertailua vuosina 1995-2005. Tulokset: Vuosina 1995-2007 Helsingin Pelastuslaitoksen ambulanssit hälytettiin vuodessa 34153-45118 tehtävälle. Näistä tehtävistä 7-8% oli luokiteltu myrkytyksiksi tai yliannostuksiksi. Kyseisellä ajanjaksolla Helsingin Pelastuslaitos hoiti 436 potilasta, joilla tulkittiin olevan opioidien käyttöön liittyvä yliannostus. Opioidiyliannostusten suurin ilmaantuvuus oli vuonna 2000 (113 tapausta), jonka jälkeen ilmaantuvuus laski 6-26:een tapaukseen vuodessa. Buprenorfiiniyliannostusten ilmaantuvuus kasvoi neljästä (4% opioidiyliannostuksista) tapauksesta vuonna 2000 kahdeksaan (30% opioidiyliannostuksista) tapaukseen vuonna 2007. Helsingin Pelastuslaitoksen hoitamat GHB/GBL:n aiheuttamat yliannostukset lisääntyivät 21:stä 73:een vuosina 2004-2007. GHB/GBL:n ja opioidien aiheuttamien yliannostusten ilmaantuvuus näyttäisi olevan korkeimmillaan lauantaisin, joko aamuyöllä (GHB/GBL) tai iltaisin (opioidit). Opioidiyliannostuspotilaiden ominaisuuksia (I, II, III) Potilaiden mediaani-ikä oli 28 vuotta (22:33, 25- ja 75-persentiilit, vastaavasti) ja 84% heistä oli miehiä. Buprenorfiiniyliannostuspotilaat käyttivät heroiiniyliannostuspotilaita useammin muita lääkkeitä, kuten bentsodiatsepiineja, ja alkoholia (70% vs. 33%, vastaavasti). Vaikeaa hengitysvajausta kirjattiin jonkin verran harvemmin buprenorfiini- kuin heroiiniyliannostuspotilailla (67,0% vs. 85,4%, vastaavasti). Sydänpysähdykseen johtaneiden heroiiniyliannostuspotilaiden hoitotulokset (II) Tutkimusjakson aikana 94 potilaalla oli sydänpysähdykseen johtanut myrkytys tai yliannostus, ja heillä ei ollut toissijaisia kuoleman merkkejä tavattaessa. Elvytystä yritettiin 72:lla potilaalla. Sydänpysähdyksen taustalla oli heroiini 19:llä potilaalla, joista 10 saatiin elvytettyä ja vietiin sairaalaan jatkohoitoon. Näistä potilaista kolme (16%) kotiutui sairaalasta. Kotiutuneet heroiiniyliannostuspotilaat olivat menneet elottomaksi joko sairaankuljettajien läsnä ollessa tai vasta hätäpuhelun soittamisen jälkeen. Muut lääkkeet, huumeet tai alkoholi olivat sydänpysähdyksen taustalla 53:lla potilaalla, joista 22:lla palautui oma verenkierto ja heidät saatiin sairaalaan jatkohoitoon. Heistä kuusi (11%) kotiutui sairaalasta. GHB/GBL yliannostuspotilaiden ominaisuuksia (V) Vuosina 2006-2007 Helsingin Pelastuslaitoksen ambulansseilla oli 100 potilaskontaktia GHB/GBL yliannostuksiin liittyen. Viikonloppuöinä tavattujen potilaiden mediaani-ikä oli 24 vuotta (22:27, 25- ja 75-persentiilit, vastaavasti) ja 49% heistä oli miehiä. Perjantai-lauantai tai lauantai-sunnuntai välisenä yönä klo 23:00 ja 06:00 välisenä aikana hoidettiin 39 GHB/GBL-yliannostuspotilasta ja muina aikoina 61 potilasta. Muiden huumeiden, lääkkeiden ja alkoholin samanaikaista käyttöä oli kirjattu 80%:lla edellisessä ja 62%:lla jälkimmäisessä ryhmässä. Ryhmien välillä oli tilastollisesti merkitsevä ero pistettävien huumeiden käyttöhistoriassa (33% ja 59%, vastaavasti, p=0,012). Uusiutuva heroiinin myrkkyvaikutus sairaalan ulkopuolella annetun naloksonin jälkeen (III) Tutkimukseen kuului 145 potilasta, joilla tulkittiin olevan heroiiniyliannostus. Sairaalan ulkopuolisen ensihoidon jälkeen 84 potilasta kieltäytyi jatkohoidosta ja seurannasta, ja heitä ei kuljetettu sairaalaan jatkohoitoon. Jatkohoidosta kieltäytyneistä potilaista 71 sai naloksonia sairaalan ulkopuolisen ensihoidon aikana. Tätä seuranneen 12 tunnin aikana yksikään näistä potilaista ei tiettävästi ajautunut vakavaan hengityslamaan. Kuusikymmentäyksi potilasta kuljetettiin sairaalan ulkopuolisen ensihoidon jälkeen päivystyspoliklinikalle (ppkl) jatkohoitoon. Näistä potilaista 52:lle (85%) annettiin naloksonia sairaalan ulkopuolisessa ensihoidossa, joista 15:lle potilaalle annettiin naloksonia myös ppkl:lla. Heroiinin aiheuttamat myrkytysoireet olivat ilmenivät joko heti ppkl:lle saavuttaessa tai hyvin pian sen jälkeen. Sairaalan ulkopuolisessa ensihoidossa naloksonia annettiin potilaille i.v., lihaksen sisäisesti (i.m.) tai ihon alle (s.c.). Oli havaittavissa suuntaus, että hengityslama uusiutui useammin potilailla, joille oli annettu naloksonia vain i.v. (13/36) verrattuna potilaisiin, joille naloksonia oli annettu i.m. tai s.c. (2/16), p=0,106. Naloksonin vaikutukset sydän- ja verenkiertoelimistöön sekä katekoliamiinipitoisuuksiin porsailla (IV) Porsaille annettu morfiini aiheutti ilmeisen hengityslaman, jonka naloksoni kumosi. Kahden vaikeasta hapenpuutteesta kärsivän porsaan sydän pysähtyi naloksonin annon jälkeen. Naloksoni ei aiheuttanut muille porsaille rytmihäiriöitä, sydämen hapenpuutetta tai näkyvää keuhkopöhöä. Porsaiden plasmasta mitatut noradrenaliinipitoisuudet nousivat morfiinin aiheuttamassa hengityslamassa ennen naloksonin antoa 1,9 (1,3-2,3) versus 31,7 (8,3-83,0) ng/ml, mediaani sekä sulkeissa 25- ja 75-persentiilit. Ero oli tilastollisesti merkittävä, p=0,012. Naloksonin annon jälkeen katekoliamiinipitoisuudet jatkoivat nousemistaan vain yhdellä porsaalla. Päätelmät: Buprenorfiiniin liittyvien yliannostusten ilmaantuvuus lisääntyi tutkimusjakson aikana, mutta jäi silti matalammaksi kuin heroiiniin liittyvien yliannostusten ilmaantuvuus. Pistettävien huumeiden käyttäjät käyttävät myös GHB/GBL:aa. Siinä missä GHB/GBL:n viihdekäyttö näkyy yliannostuksina viikonloppuöisin, on muina aikoina kohdatulla GHB/GBL-yliannostuspotilaalla todennäköisemmin pistettävien huumeiden käyttöä taustalla. Mikäli heroiiniyliannostus johtaa sydänpysähdykseen, on potilaan ennuste huono. Vaikuttaisi siltä, että on turvallista jättää heroiiniyliannostuspotilas kuljettamatta sairaalan ppkl:lle sairaalan ulkopuolisen ensihoidon annettua naloksonia potilaalle. Vaikka tilastollisesti merkittävää eroa ei ollut havaittavissa, olisi suotavaa antaa osa naloksoniannoksesta potilaalle joko s.c. tai i.m. uusiutuvan hengityslaman riskin vähentämiseksi. Jos heroiiniyliannostuspotilas kuljetetaan ppkl:lle, 1-2 tunnin seuranta viimeisimmän naloksoniannoksen jälkeen vaikuttaisi riittävältä. Hoitavan lääkärin tulisi kuitenkin olla valppaana päihteiden ja lääkkeiden sekakäytön sekä heroiiniyliannostukseen liittyvien muiden haittojen korkean ilmaantuvuuden takia. Potilaan mahdolliset pitkäaikaissairaudet tulisi myös huomioida, samaten kuin huumevieroitushoidon mahdollisuuden tarjoaminen. Kokeellisessa koe-eläintyössä kahden vaikeasta hapenpuutteesta ja matalasta syketaajuudesta oirehtivan porsaan sydän pysähtyi naloksonin annon jälkeen. Jatkossa tulisi tutkia naloksonin vaikutuksia opioidien aiheuttaman hengityslaman aikana sellaisilla koe-eläimillä, jotka ovat opioidiriippuvaisilla.