Simulation and graph mining tools for improving gene mapping efficiency

Gene mapping is a systematic search for genes that affect observable characteristics of an organism. In this thesis we offer computational tools to improve the efficiency of (disease) gene-mapping efforts. In the first part of the thesis we propose an efficient simulation procedure for generating realistic genetical data from isolated populations. Simulated data is useful for evaluating hypothesised gene-mapping study designs and computational analysis tools. As an example of such evaluation, we demonstrate how a population-based study design can be a powerful alternative to traditional family-based designs in association-based gene-mapping projects. In the second part of the thesis we consider a prioritisation of a (typically large) set of putative disease-associated genes acquired from an initial gene-mapping analysis. Prioritisation is necessary to be able to focus on the most promising candidates. We show how to harness the current biomedical knowledge for the prioritisation task by integrating various publicly available biological databases into a weighted biological graph. We then demonstrate how to find and evaluate connections between entities, such as genes and diseases, from this unified schema by graph mining techniques. Finally, in the last part of the thesis, we define the concept of reliable subgraph and the corresponding subgraph extraction problem. Reliable subgraphs concisely describe strong and independent connections between two given vertices in a random graph, and hence they are especially useful for visualising such connections. We propose novel algorithms for extracting reliable subgraphs from large random graphs. The efficiency and scalability of the proposed graph mining methods are backed by extensive experiments on real data. While our application focus is in genetics, the concepts and algorithms can be applied to other domains as well. We demonstrate this generality by considering coauthor graphs in addition to biological graphs in the experiments.

Geenikartoitus on organismin havaittaviin piirteisiin vaikuttavien geenien järjestelmällistä etsintää perimästä. Väitöskirjassa esitetään uusia menetelmiä, joilla voidaan tehostaa sairauksille altistavien geenien kartoitusta. Väitöskirjan alussa tarkastellaan perimän simulointia (tyypillisesti maantieteellisesti) eristäytyneissä populaatioissa ja esitetään tarkoitukseen soveltuva uusi simulaattoriohjelmisto. Simuloidut aineistot ovat hyödyllisiä tutkimussuunnittelussa, jolloin niillä voidaan arvioida suunniteltujen aineistojen tilastollisia ominaisuuksia sekä käytettävien analysointimenetelmien toimintaa. Esimerkkinä tällaisesta tutkimuksesta työssä käydään läpi esitetyllä ohjelmistolla tehty laajahko simulaatiotutkimus. Tulosten perusteella väestöpohjainen tapaus-verrokkitutkimusasetelma vaikuttaa olevan tilastollisesti voimakas vaihtoehto kalliimmille perhe- ja sukupuupohjaisille asetelmille. Toinen osa väitöskirjaa käsittelee mahdollisesti sairauksille altistavien ns. ehdokasgeenien pisteytystä sen mukaan, kuinka vahvat yhteydet niillä on tutkittavaan sairauteen. Pisteytys on tärkeää, koska alustavat aineiston tarkastelut tuottavat tyypillisesti runsaasti ehdokasgeenejä, joiden kaikkien läpikäynti olisi liian työlästä. Pisteytyksellä jatkotutkimukset voidaan kohdistaa lupaavimpiin ehdokkaisiin. Työssä esitetään kuinka tällä hetkellä erillissä tietokannoissa oleva biologinen tieto voidaan esittää yhteinäisessä verkkomuodossa. Lisäksi näytetään kuinka tällaisesta aineistosta voidaan etsiä ehdokasgeenien ja tutkittavan sairauden välisiä yhteyksiä ja pisteyttää niitä verkonlouhinta-algoritmien avulla. Lopuksi työssä esitetään luotettavan aliverkon eristämisongelma ja algoritmeja sen ratkaisemiseen. Ongelmassa tavoitteena on poimia suuresta verkosta suhteellisen pieni aliverkko, joka sisältää vahvoja ja toisistaan riippumattomia yhteyksiä kahden annetun verkon solmun välillä. Siten luotettavat aliverkot soveltuvat erityisen hyvin löydettyjen yhteyksien kuvalliseen esittämiseen. Luotettavia aliverkkoja voidaan soveltaa perinnöllisyystieteen lisäksi myös muilla aloilla, kuten sosiaalisten verkkojen analyysissä.