Preterm birth and risk factors for chronic disease : Helsinki Study of Very Low Birth Weight Adults

Background: The improved prognosis of early preterm birth has created a generation of surviving very low birth weight (PIENEMPI KUIN 1500 g, VLBW) infants whose health risks in adulthood are poorly known. Of every 1000 live-born infants in Finland, about 8 are born at VLBW. Variation in birth weight, even within the normal range, relates to considerable variation in the risk for several common adult disorders, including cardiovascular disease and osteoporosis. Small preterm infants frequently exhibit severe postnatal or prenatal growth retardation, or both. Much reason for concern thus exists, regarding adverse health effects in surviving small preterm infants later lives. We studied young adults, aiming at exploring whether VLBW birth and postnatal events after such a birth are associated with higher levels of risk factors for cardiovascular disease or osteoporosis. Subjects and Methods: A follow-up study for VLBW infants began in 1978; by the end of 1985, 335 VLBW survivors at Helsinki University Central Hospital participated in the follow-up. Their gestational ages ranged from 24 to 35 weeks, mean 29.2 and standard deviation 2.2 weeks. In 2004, we invited for a clinic visit 255 subjects, aged 18 to 27, who still lived in the greater Helsinki area. From the same birth hospitals, we also invited 314 term-born controls of similar age and sex. These two study groups underwent measurements of body size and composition, function of brachial arterial endothelium (flow-mediated dilatation, FMD) and carotid artery intima-media thickness (cIMT) by ultrasound. In addition, we measured plasma lipid concentrations, ambulatory blood pressure, fasting insulin, glucose tolerance and, by dual-energy x-ray densitometry, bone-mineral density. Results: 172 control and 166 VLBW participants underwent lipid measurements and a glucose tolerance test. VLBW adults fasting insulin (adjusted for body mass index) was 12.6% (95% confidence interval, 0.8 to 25.8) higher than that of the controls. The glucose and insulin concentrations 120 minutes after 75 g glucose ingestion showed similar differences (N=332) (I). VLBW adults had 3.9 mmHg (1.3 to 6.4) higher office systolic blood pressure, 3.5 mmHg (1.7 to 5.2) higher office diastolic blood pressure (I), and, when adjusted for body mass index and height, 3.1 mmHg (0.5 to 5.5) higher 24-hour mean systolic blood pressure (N=238) (II). VLBW birth was associated neither with HDL- or total cholesterol nor triglyceride concentrations (N=332) (I), nor was it associated with a low FMD or a high cIMT (N=160) (III). VLBW adults had 0.51-unit (0.28 to 0.75) lower lumbar spine Z scores and 0.56-unit (0.34 to 0.78) lower femoral neck Z scores (N=283). Adjustments for size attenuated the differences, but only partially (IV). Conclusions: These results imply that those born at VLBW, although mostly healthy as young adults, already bear several risk factors for chronic adult disease. The significantly higher fasting insulin level in adults with VLBW suggests increased insulin resistance. The higher blood pressure in young adults born at VLBW may indicate they later are at risk for hypertension, although their unaffected endothelial function may be evidence for some form of protection from cardiovascular disease. Lower bone mineral density around the age of peak bone mass may suggest increased risk for later osteoporotic fractures. Because cardiovascular disease and osteoporosis are frequent, and their prevention is relatively cheap and safe, one should focus on prevention now. When initiated early, preventive measures are likely to have sufficient time to be effective in preventing or postponing the onset of chronic disease.

Taustaa: Suomessa noin 6 % ikäluokasta syntyy keskosena (PIENEMPI KUIN 2500 g) ja noin 1 % pienenä keskosena (PIENEMPI KUIN 1500 g). Ensimmäiset nykyaikaisen tehohoidon ansiosta selvinneet pienten keskosten sukupolvet ovat nyt tulossa aikuisikään. Tavalliset sairaudet, kuten sydän- ja verisuonitaudit ja osteoporoosi, ovat yhteydessä alhaisempaan syntymäpainoon; tutkimukset on tehty pääosin täysiaikaisena syntyneiden joukossa. Ennenaikainen syntymä merkitsee kohdunsisäiseen kasvamiseen verrattuna voimakkaasti poikkeavia olosuhteita; kasvuhäiriötä ennen ja jälkeen syntymän ja infektiosairauksia imeväisiässä. On mahdollista, että pieniä keskosia odottavat merkittävät terveysuhkat heidän aikuistuessaan. Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia pienten keskosten terveyttä keskittyen sydän- ja verisuonitautien ja osteoporoosin eli luukadon vaaratekijöihin. Aineisto ja menetelmät: Pienten keskosten seurantatutkimus aloitettiin HYKS:n Lastenklinikalla vuonna 1978. Vuoden 1985 loppuun mennessä seurantaan oli otettu 335 henkiin jäänyttä pientä keskosta. Raskausviikkojen lukumäärä vaihteli 24 ja 35 välillä, keskiarvo oli 29,2 ja keskipoikkeama 2,2 viikkoa. Kutsuimme tutkimuskäynnille nuoreen aikuisikään päässeistä pikkukeskosista 255, jotka asuivat Helsingin tuntumassa. Tutkittavien ikä oli 18 ja 27 vuoden välillä. Kutsuimme myös 314 täysiaikaisena syntynyttä verrokkia, jotka olivat samaan aikaan samassa sairaalassa syntyneitä ja olivat samaa sukupuolta. Joihinkin tutkimuksiin pyysimme vain osan tutkittavista. Mittasimme 332 tutkittavalta verenpaineen, painon, pituuden, sekä plasman HDL- ja totaalikolesterolin. Lisäksi teimme 75 gramman glukoosirasituksen paastotilanteen ja kahden tunnin glukoosi- ja insuliininäyttein. Mittasimme 24 tunnin keskiverenpaineen 238:lta ja luun mineraalitiheyden ja 284:lta kehon koostumuksen kaksienergiaisella röntgenabsorptiometrialla. Sadaltakuudeltakymmeneltä arvioimme ultraäänellä olkavarren valtimon endoteelin toiminnan (flow-mediated dilatation, FMD) ja kaulavaltimon intimamediakerroksen paksuuden. Tulokset: Glukoosirasituksessa ja lipidien mittauksessa kävi 166 entistä pikkukeskosta ja 172 verrokkia. Havaitsimme, että pieninä keskosina syntyneillä nuorilla aikuisilla oli verrokkeihin nähden 12,6 % korkeampi paastoinsuliini, (95 % luottamusväli, 0,8 25,8) ja myös heikompi glukoosinsieto. Pienten keskosten tutkimuskäynnillä mitattu systolinen verenpaine oli 3,9 mmHg korkeampi (1,3 6,4) ja diastolinen paine 3,5 mmHg (1,7 5,2) korkeampi. Vuorokausiseurannan keskimääräinen systolinen paine oli myös korkeampi entisillä pienillä keskosilla: painoindeksillä ja pituudella vakioituna ero oli 3,1 mmHg (0,5 5,5). Kolesteroleissa, triglyserideissä, endoteelifunktiossa tai intimamediapaksuudessa ei ollut eroa. Pikkukeskosilla oli 0,51 yksikköä alhaisempi lannerangan Z-arvo (95 % luottamusväli, 0,28 0,75) ja 0,56 yksikköä alhaisempi reisiluun kaulan Z-arvo (0,34 0,78). Johtopäätökset: Pienet keskoset ovat enimmäkseen terveitä nuorena aikuisena, mutta tutkimuksemme osoittaa heillä olevan kroonisten sairauksien riskistekijöitä. Korkeampi paastoinsuliinipitoisuus on merkki korkeammasta insuliiniresistenssistä. Nyt havaittu normaali, mutta verrokkeihin nähden korkeampi verenpaine voi olla merkki verenpainetautiriskistä, mutta verrokkeihin nähden yhtä hyvä valtimoendoteelin toiminta puhuu lisääntynyttä sydän- ja verisuonitautiriskiä vastaan. Alhainen luustontiheys iässä, jolloin sen pitäisi olla huipussaan, voi olla merkki luukadosta johtuvien luunmurtumien vaarasta. Koska tutkimamme sairaudet ovat yleisiä ja koska niiden ennaltaehkäisy on halpaa ja turvallista, nyt on otollinen aika ennaltaehkäisyn ja sen vaikutusten tutkimisen aloittamiselle. Varhainen aloitus parantaa ennaltaehkäisyn tuloksia.