Modification of ventricular repolarization in silent long QT syndrome mutation carriers

Congenital long QT syndrome (LQTS) is a familial disorder characterized by ventricular repolarization that makes carriers vulnerable to malignant ventricular tachycardia and sudden cardiac death. The three main subtypes (LQT1, LQT2 and LQT3) constitute 95% of cases. The disorder is characterized by a prolonged QT interval in electrocardiograms (ECG), but a considerable portion are silent carriers presenting normal (QTc < 440 ms) or borderline (QTc < 470 ms) QT interval. Genetic testing is available only for 60-70% of patients. A number of pharmaceutical compounds also affect ventricular repolarization, causing a clinically similar disorder called acquired long QT syndrome. LQTS carriers - who already have impaired ventricular repolarization - are especially vulnerable. In this thesis, asymptomatic genotyped LQTS mutation carriers with non-diagnostic resting ECG were studied. The body surface potential mapping (BSPM) system was utilized for ECG recording, and signals were analyzed with an automated analysis program. QT interval length, and the end part of the T wave, the Tpe interval, was studied during exercise stress testing and an epinephrine bolus test. In the latter, T wave morphology was also analyzed. The effect of cetirizine was studied in LQTS carriers and also with supra- therapeutic dose in healthy volunteers. At rest, LQTS mutation carriers had a slightly longer heart rate adjusted QTc interval than healthy subjects (427 ± 31 ms and 379 ± 26 ms; p<0.001), but significant overlapping existed. LQT2 mutation carriers had a conspicuously long Tpe-interval (113 ± 24 ms; compared to 79 ± 11 ms in LQT1, 81 ± 17 ms in LQT3 and 78 ± 10 ms in controls; p<0.001). In exercise stress tests, LQT1 mutation carriers exhibit a long QT interval at high heart rates and during recovery, whereas LQT2 mutation carriers have a long Tpe interval at the beginning of exercise and at the end of recovery at low heart rates. LQT3 mutation carriers exhibit prominent shortening of both QT and Tpe intervals during exercise. A small epinephrine bolus revealed disturbed repolarization, especially in LQT2 mutation carriers, who developed prolonged Tpe intervals. A higher epinephrine bolus caused abnormal T waves with a different T wave profile in LQTS mutation carriers compared to healthy controls. These effects were seen in LQT3 as well, a group that may easily escape other provocative tests. In the cetirizine test, the QT and Tpe intervals were not prolonged in LQTS mutation carriers or in healthy controls. Subtype-specific findings in exercise test and epinephrine bolus test help to diagnose silent LQTS mutation carriers and to guide subtype-specific treatments. The Tpe interval, which signifies the repolarization process, seems to be a sensitive marker of disturbed repolarization along with the QT interval, which signifies the end of repolarization. This method may be used in studying compounds that are suspected to affect repolarization. Cetirizine did not adversely alter ventricular repolarization and would not be pro-arrhythmic in common LQT1 and LQT2 subtypes when used at its recommended doses.

Periytyvän pitkä QT -oireyhtymän (LQTS) geenimutaation kantajat altistuvat kammioperäiselle rytmihäiriölle, joka aiheuttaa joskus äkkikuoleman. Geenimutaation seurauksena sydänlihassolun ionikanavan toiminta muuttuu heikentäen sydänlihaksen sähköistä palautumista eli repolarisaatiota. Kolme yleisintä alatyyppiä (LQT1, LQT2 ja LQT3) kattavat noin 95 % tapauksista. Oireyhtymän voi tunnistaa sydänsähkökäyrästä (EKG) luettavasta pidentyneestä QT-ajasta. Noin neljänneksellä mutaatioiden kantajista QT-aika voi kuitenkin olla normaali, eikä geenitestinkään avulla voida tunnistaa kuin 60-70 % potilaista. Useat lääkeaineet vaikuttavat samoihin sydänlihassolun ionikanaviin aiheuttaen ns. hankitun pitkä QT -oireyhtymän. Periytyvää pitkä QT -oireyhtymää sairastavat ovat erityisessä riskiryhmässä, koska repolarisaatio on jo valmiiksi heikentynyt. Tämän tutkimuksen tarkoitus oli parantaa LQTS-diagnostiikkaa potilailla, joiden ilmiasu EKG:ssä on normaali. Tutkimukseen osallistui oireettomia LQTS-geenimutaatioiden kantajia, joilla oli normaali QT-aika. EKG rekisteröitiin monikanavaisella laitteistolla ja sähkösignaalit analysoitiin tietokoneohjelmalla. Kammiorepolarisaatiota tutkittiin mittaamalla QT-aikaa ja Tpe-aikaa (intervalli T aallon huipusta T-aallon loppuun) rasituskokeen aikana ja adrenaliini-injektion jälkeen. Jälkimmäisessä kokeessa tarkasteltiin myös T-aallon muotoa. Tutkimussarjassa todettiin, että käytetty analyysimenetelmä oli tarkka ja hyvin toistettava. LQTS-geenimutaatioiden kantajilla oli hivenen pidempi QT-aika kuin terveillä verrokeilla, mutta oli huomattavan vaihteleva. LQT2-kantajat saattoi tunnistaa pitkästä Tpe ajasta. Rasituskokeen aikana QT aika ja Tpe-aika käyttäytyivät eri tavoin eri LQTS-alatyypeillä. Pieni adrenaliiniannos aiheutti LQT2-kantajilla Tpe-ajan pitenemän. Suurempi adrenaliiniannos aiheutti T-aallon muutoksia, joita esiintyi enemmän LQTS-kantajilla kuin verrokeilla. Näitä muutoksia nähtiin myös LQT3-kantajilla, jotka eivät yleensä paljastu altistustesteillä. Allergialääke setiritsiini ei vaikuttanut haitallisesti kammiorepolarisaatioon. Jopa ilmiasultaan normaalit LQTS-geenimutaatioiden kantajat ilmentävät rasituskokeessa ja adrenaliinikokeessa muutoksia kammiorepolarisaatiossa. Näiden alatyypeille spesifisten löydösten avulla voidaan tunnistaa LQTS-oireyhtymää kantavat henkilöt, joiden geenimutaatiota ei osata vielä selvittää. Tpe aika, joka kuvastaa EKG:ssä repolarisaation kulkua, on herkkä muutosten ilmaisija, samoin kuin QT aika, joka kuvastaa repolarisaation päättymistä. Käytetty menetelmä on käyttökelpoinen tutkittaessa lääkeaineen rytmihäiriöille altistavia vaikutuksia. Suositeltuina annoksina setiritsiini näyttää olevan turvallinen antihistamiini myös LQTS-potilaille.