Molecular mechanisms of hypertension-induced heart failure : Experimental studies with special emphasis on local renin-angiotensin system, cardiac metabolism and levosimendan

Hypertension is a major risk factor for stroke, ischaemic heart disease, and the development of heart failure. Hypertension-induced heart failure is usually preceded by the development of left ventricular hypertrophy (LVH), which represents an adaptive and compensatory response to the increased cardiac workload. Biomechanical stress and neurohumoral activation are the most important triggers of pathologic hypertrophy and the transition of cardiac hypertrophy to heart failure. Non-clinical and clinical studies have also revealed derangements of energy metabolism in hypertensive heart failure. The goal of this study was to investigate in experimental models the molecular mechanisms and signalling pathways involved in hypertension-induced heart failure with special emphasis on local renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), cardiac metabolism, and calcium sensitizers, a novel class of inotropic agents used currently in the treatment of acute decompensated heart failure. Two different animal models of hypertensive heart failure were used in the present study, i.e. hypertensive and salt-sensitive Dahl/Rapp rats on a high salt diet (a salt-sensitive model of hypertensive heart failure) and double transgenic rats (dTGR) harboring human renin and human angiotensinogen genes (a transgenic model of hypertensive heart failure with increased local RAAS activity). The influence of angiotensin II (Ang II) on cardiac substrate utilization and cardiac metabolomic profile was investigated by using gas chromatography coupled to time-of-flight mass spectrometry to detect 247 intermediary metabolites. It was found that Ang II could alter cardiac metabolomics both in normotensive and hypertensive rats in an Ang II receptor type 1 (AT1)-dependent manner. A distinct substrate use from fatty acid oxidation towards glycolysis was found in dTGR. Altered cardiac substrate utilization in dTGR was associated with mitochondrial dysfunction. Cardiac expression of the redox-sensitive metabolic sensor sirtuin1 (SIRT1) was increased in dTGR. Resveratrol supplementation prevented cardiovascular mortality and ameliorated Ang II-induced cardiac remodeling in dTGR via blood pressure-dependent pathways and mechanisms linked to increased mitochondrial biogenesis. Resveratrol dose-dependently increased SIRT1 activity in vitro. Oral levosimendan treatment was also found to improve survival and systolic function in dTGR via blood pressure-independent mechanisms, and ameliorate Ang II-induced coronary and cardiomyocyte damage. Finally, using Dahl/Rapp rats it was demonstrated that oral levosimendan as well as the AT1 receptor antagonist valsartan improved survival and prevented cardiac remodeling. The beneficial effects of levosimendan were associated with improved diastolic function without significantly improved systolic changes. These positive effects were potentiated when the drug combination was administered. In conclusion, the present study points to an important role for local RAAS in the pathophysiology of hypertension-induced heart failure as well as its involvement as a regulator of cardiac substrate utilization and mitochondrial function. Our findings suggest a therapeutic role for natural polyphenol resveratrol and calcium sensitizer, levosimendan, and the novel drug combination of valsartan and levosimendan, in prevention of hypertension-induced heart failure. The present study also provides a better understanding of the pathophysiology of hypertension-induced heart failure, and may help identify potential targets for novel therapeutic interventions.

Verenpainetauti on huomattava riskitekijä sydän- ja verisuonitautikomplikaatioiden kehittymisessä. Lisääntyneestä painekuormasta sekä muuntuneista neurohumoraalisista mekanismeista aiheutuva sydänlaajentuma voi johtaa sydänlihaksen heikentyneeseen verenkiertoon, muuntuneeseen metaboliaan sekä krooniseen vajaatoimintaan. Tässä työssä tutkittiin verenpainetaudin aiheuttaman sydänlihasvaurion mekanismeja keskittyen sydämen metabolisiin muutoksiin, reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktivaatioon sekä akuutissa vajaatoiminnassa hoitona käytettyyn kalsiumherkistykseen. Tutkimuksissa käytettiin kahta vakavaa verenpainetautia mallintavaa rottakantaa: suolaherkkää Dahl/Rapp rottaa sekä siirtogeenistä dTGR rottaa joka ilmentää ihmisen reniini ja angiotensinogeeni -geenejä johtaen kohonneisiin angiotensiinipitoisuuksiin veressä ja kudoksissa. Kohonneet angiotensiini II -pitoisuudet aiheuttivat dTGR rotilla vakavan verenpainetaudin ja muuttivat sydämen energia-aineenvaihduntaa rasvahappoja käyttävästä glykolyysiä suosivaksi. Sydänlihaksen muuntuneeseen metaboliaan liittyi myös mitokondrioiden toimintahäiriö. Sydänlihassolujen suojamekanismeihin kuuluva histonideasetylaasi, SIRT1, aktivoitui angiotensiini II:n vaikutuksesta. Kasviperäinen polyfenoliyhdiste resveratroli vähensi verenpainetautiin liittyviä elinkomplikaatioita sekä kuolemia dTGR rotilla. Resveratrolin edullinen vaikutus oli seurausta sen verenpainetta laskevasta sekä mitokondriosynteesiä kiihdyttävästä mekanismista. Suun kautta annosteltu kalsiumherkistäjä levosimendaani esti pahanlaatuiseen verenpainetautiin liittyvää kuolleisuutta ja kohde-elinvaurioita verenpaineesta riippumattomilla mekanismeilla. Suolaherkkää verenpainetautia mallintavalla Dahl/Rapp rotalla kalsiumherkistäjä levosimendaani, samoin kuin angiotensiini II -reseptorisalpaaja valsartaani, vähensivät kuolleisuutta sekä estivät sydämen vajaatoimintaan ja korkeaan verenpaineeseen liittyvää sydänlihaksen uudelleenmuovautumista. Levosimendaanin hyödyllisiin vaikutuksiin liittyi diastolisen vajaatoiminnan huomattava paraneminen. Hyödyllisiä vaikutuksia saatiin lisättyä edellä mainittujen lääkehoitojen yhdistelmällä. Tässä tutkimuksessa selvitettiin reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän mekanismeja verenpainetaudin aiheuttamassa sydämen toiminnallisessa ja rakenteellisessa vauriossa samoin kuin sen vaikutusta sydänlihaksen energiametaboliaan. Nämä löydökset tukevat myös aikaisempia kokeellisia tutkimuksia joissa kasvisfenoli resveratrolin sekä kalsiumherkistäjä levosimendaanin on havaittu olevan hyödyllisiä erilaisissa sydän- ja verisuonisairauksissa.