Crosstalk between the sympathetic nervous system, inflammation and coagulation in gestational diabetes; a therapeutic approach in postmenopausal hypertension

The occurrence of gestational diabetes (GDM) during pregnancy is a powerful sign of a risk of later type 2 diabetes (T2D) and cardiovascular diseases (CVDs). The physiological basis for this disease progression is not yet fully understood, but increasing evidence exists on interplay of insulin resistance, subclinical inflammation, and more recently, on unbalance of the autonomic nervous system. Since the delay in development of T2D and CVD after GDM ranges from years to decades, better understanding of the pathophysiology of GDM could give us new tools for primary prevention. The present study was aimed at investigating the role of the sympathetic nervous system (SNS) in GDM and its associations with insulin and a variety of inflammatory cytokines and coagulation and fibrinolysis markers. This thesis covers two separate study lines. Firstly, we investigated 41 women with GDM and 22 healthy pregnant and 14 non-pregnant controls during the night in hospital. Blood samples were drawn at 24:00, 4:00 and 7:00 h to determine the concentrations of plasma glucose, insulin, noradrenaline (NA) and adrenomedullin, markers of subclinical inflammation, coagulation and fibrinolysis variables and platelet function. Overnight holter ECG recording was performed for analysis of heart rate variability (HRV). Secondly, we studied 87 overweight hypertensive women with natural menopause. They were randomised to use a central sympatholytic agent, moxonidine (0.3mg twice daily), the β-blocking agent atenolol (50 mg once daily+blacebo once daily) for 8 weeks. Inflammatory markers and adiponectin were analysed at the beginning and after 8 weeks. Activation of the SNS (increase in NA, decreased HRV) was seen in pregnant vs. non-pregnant women, but no difference existed between GDM and normal pregnancy. However, modulation (internal rhythm) of HRV was attenuated in GDM. Insulin and inflammatory cytokine levels were comparable in all pregnant women but nocturnal variation of concentrations of C-reactive protein, serum amyloid A and insulin were reduced in GDM. Levels of coagulation factor VIII were lower in GDM compared with normal pregnancy, whereas no other differences were seen in coagulation and fibrinolysis markers. No significant associations were seen between NA and the studied parameters. In the study of postmenopausal women, moxonidine treatment was associated with favourable changes in the inflammatory profile, seen as a decrease in TNFα concentrations (increase in atenolol group) and preservation of adiponectin levels (decrease in atenolol group). In conclusion, our results did not support our hypotheses of increased SNS activity in GDM or a marked association between NA and inflammatory and coagulation markers. Reduced biological variation of HRV, insulin and inflammatory cytokines suggests disturbance of autonomic and hormonal regulatory mechanisms in GDM. This is a novel finding. Further understanding of the regulatory mechanisms could allow earlier detection of risk women and the possibility of prevention. In addition, our results support consideration of the SNS as one of the therapeutic targets in the battle against metabolic diseases, including T2D and CVD.

Raskausdiabetes on varhainen merkki naisen lisääntyneestä tyypin 2 diabeteksen sekä sydän- ja verisuonitautien riskistä. Tähän taudinkehitykseen vaikuttavat nykykäsityksen mukaan insuliiniresistenssi ja lievä kudostulehdus. Viime aikoina on kiinnitetty yhä enemmän huomiota myös häiriöön autonomisen hermoston toiminnassa. Koska raskausdiabetes esiintyy vuosia tai jopa vuosikymmeniä ennen tyypin 2 diabeteksen ja sydän- ja verisuontautien ilmaantumista, raskausdiabeteksen patofysiologian parempi tunteminen voisi avata uusia mahdollisuuksia näiden sairauksien ehkäisyyn. Tämän väitöstutkimuksen tarkoituksena oli selvittää sympaattisen hermoston toimintaa raskausdiabeteksessa sekä sen yhteyksiä sokeriaineenvaihduntaan, tulehdukseen ja hyytymisjärjestelmään. Väitöskirja koostuu kahdesta erillisestä tutkimuslinjasta. Ensimmäisessä tutkimuksessa 41 raskausdiabeetikolle, 22 terveelle raskaana olevalle sekä 14:lle ei-raskaana olevalle naiselle tehtiin yöllinen EKG-nauhoitus sydämen autonomisen säätelyn tutkimista varten (sykevaihteluanalyysi). Lisäksi heiltä määritettiin veren glukoosi- ja insuliinipitoisuus, noradrenaliini ja adrenomedulliini, tietyt tulehdusmerkkiaineet, tietyt hyytymisaktivaation merkkiaineet ja verihiutaleaktivaatio. Toisessa tutkimuksessa 87 vaihdevuosi-ikäistä verenpainetta sairastavaa ylipainoista naista satunnaistettiin saamaan kahdeksan viikon ajan joko keskushermoston kautta sympaattisen hermoston toimintaa hillitsevää verenpainelääkettä moksonidiinia (0,3 mg kahdesti päivässä) tai beetasalpaajaa atenololia (50 mg kerran päivässä + lumepilleri). Tutkimuksen alussa ja lopussa määritettiin tietyt tulehdusmerkkiaineet. Havaitsimme sympaattisen hermoston aktivoituvan raskauden aikana: noradrenaliinin pitoisuus kasvoi ja sykevaihtelu väheni. Raskausdiabetesryhmän ja normaalin raskauden ryhmän välillä ei kuitenkaan ollut eroa. Rytmisen sykevaihtelun sen sijaan todettiin raskausdiabeteksessa vähentyneen verrokkiryhmiin nähden. Insuliini- ja tulehdusmerkkiainepitoisuuksissa ei havaittu eroja raskausdiabetesryhmän ja normaalin raskauden ryhmän välillä, mutta raskausdiabeteksessa todettiin insuliinin, CRP:n ja amyloidi A:n vähentynyt yöllinen vaihtelu. Noradrenaliinin ja tutkittujen muuttujien välillä ei havaittu merkitseviä yhteyksiä. Lääketutkimuksessamme tuli esiin moksonidiiniryhmässä suotuisa tulehdusprofiilin muutos verrattuna atenololiryhmään. Moksonidiinia saaneilla naisilla haitallinen TNF-α-pitoisuus pieneni, kun taas atenololiryhmässä pitoisuus kasvoi. Suojaavan adiponektiinin pitoisuus pysyi näillä naisilla ennallaan, mutta atenololiryhmässä tapahtui merkittävä lasku. Väitöstutkimuksen tulokset eivät tukeneet asetettuja hypoteeseja lisääntyneestä sympaattisen hermoston aktivaatiosta raskausdiabeteksessa eivätkä sympaattisen hermoston, inflammaation ja veren hyytymistekijöiden välittömistä yhteyksistä. Vähentynyt syketaajuuden, insuliinin ja tulehdusmerkkiaineiden biologinen vaihtelu raskausdiabeteksessa viittaa autonomisen hermoston ja aineenvaihdunnan säätelyn häiriintymiseen. Nämä havainnot ovat uusia. Taustalla olevien säätelymekanismien tarkempi tunteminen voi tulevaisuudessa tarjota uusia mahdollisuuksia tyypin 2 diabeteksen ennaltaehkäisyyn. Lisäksi tutkimustulostemme mukaan sympaattinen hermosto voisi olla tulevaisuudessa yksi hoidon kohteista kamppailtaessa tyypin 2 diabeteksen ja sydän- ja verisuonitautien kaltaisia metabolisia sairauksia vastaan.