Estramustine and its Derivatives in Potentiating Radiotherapy of Prostate Cancer

The purpose of this study was to deepen our knowledge of the combined use of estramustine and radiotherapy in the treatment of prostate cancer. Prostate cancer is a common disease, with a high variability between subjects in its malignant potential. In many cases, the disease is an incidental finding with little or no clinical significance. In other cases, however, prostate cancer may be an aggressive malignant disease, which, if the initial treatment fails, lacks an effective cure and may lead to severe symptoms, metastasis, and death despite all treatment. In many cases, the methods of treatment available at the moment provide cure or significant regression of symptoms, but often at the cost of considerable side effects. Estramustine, a cytostatic drug used for treating advanced cancer of the prostate, has been shown to inhibit prostate cancer progression and also to increase the sensitivity of cancer cells to radiotherapy. The goals of this study were, first, to find out whether it is possible to use either estramustine or an antibody against estramustine binding protein as carrier molecules for bringing therapeutic radioisotopes into prostate cancer cells, and, secondly, to gain more understanding of the mechanisms behind the known radiosensitising effect of estramustine. Estramustine and estramustine binding protein antibody were labelled with iodine-125 to study the biodistribution of these substances in mice. In the first experiment, both of the substances accumulated in the prostate, but radioiodinated estramustine also showed affinity to the liver and the lungs. Since the radiolabelled antibody was found out to accumulate more selectively to the prostate, we studied its biodistribution in nude mice with DU-145 human prostate cancer implants. In this experiment, the prostate and the tumour accumulated more radioactivity than other organs, but we concluded that the difference in the dose of radiation compared to other organs was not sufficient for the radioiodinated antibody to be advocated as a carrier molecule for treating prostate cancer. Mice with similar DU-145 prostate cancer implants were then treated with estramustine and external beam irradiation, with and without neoadjuvant estramustine treatment. The tumours responded to the treatment as expected, showing the radiation potentiating effect of estramustine. In the third experiment, this effect was found without an increase in the amount of apoptosis in the tumour cells, despite previous suggestions to the contrary. In the fourth experiment, we gave a similar treatment to the mice with DU-145 tumours. A reduction in proliferation was found in the groups treated with radiotherapy, and an increased amount of tumour hypoxia and tumour necrosis in the group treated with both neoadjuvant estramustine and radiation. This finding is contradictory to the suggestion that the radiation sensitising effect of estramustine could be attributed to its angiogenic activity.

Tässä työssä tutkittiin estramustiinin ja sädehoidon yhteisvaikutusta eturauhassyövän hoidossa. Eturauhassyöpä on yleinen sairaus, joka usein ilmenee sattumalöydöksenä eikä aiheuta oireita tai lyhennä elinaikaa. Tauti on kuitenkin luonteeltaan hyvin vaihteleva, ja joillakin potilailla se on agressiivinen sairaus, joka etenee kaikesta hoidosta huolimatta ja johtaa vaikeisiin oireisiin ja kuolemaan. Nykyaikainen hoito auttaa osassa tapauksista, mutta voi aiheuttaa vaikeita sivuvaikutuksia. Estramustiini on sytostaatti, jota on aiemmin käytetty hormonihoidolle reagoimattoman eturauhassyövän hoidossa. Sen on myös todettu herkistävän syöpäsoluja sädehoidon vaikutukselle. Estramustiini kertyy mm. eturauhassyöpäsolujen sisään sitojaproteiinin ansiosta. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, voidaanko estramustiinia tai sen sitojaproteiinin vasta-ainetta käyttää kantajamolekyyleinä viemään hoidossa käytettävää radioaktiivsta ainetta eturauhassyöpäsolujen sisään. Toisena tavoitteena oli saada lisätietoa sädeherkistävän vaikutuksen mekanismeista. Estramustiini- ja estramustiinin sitojaproteiinimolekyyleihin liitettiin radioaktiivista jodia ja tutkitiin aineiden kertymistä eri elimiin hiirillä. Molemmat aineet kertyivät eturauhaseen, radiojoditettu estramustiini myös maksaan ja keuhkoon. Radiojoditettu estramustiinin sitoja-aine kertyi selektiivisemmin eturauhaseen joten se valittiin jatkotutkimukseen. Kertymistä tutkittiin hiirillä, joilla oli DU-145-eturauhassyöpäsiirteet. Vasta-aineen kertyminen eturauhassyöpäsiirteeseen ei ollut muihin elimiin verrattuna niin voimakasta, että sitä voitaisiin suositella kantaja-aineeksi eturauhassyövän hoidossa. Samanlaisia hiirten DU-145-eturauhassyöpäsiirteitä hoidettiin sitten ulkoisella sädehoidolla, estramustiinilla ja näiden yhdistelmällä. Kasvaimien todettiin reagoivan hoidolle ja estramustiini tehosti sädehoidon vaikutusta. Toisin kuin odotettiin, tehon lisääntyminen ei liittynyt apoptoosin eli ohjelmoidun solukuoleman lisääntymiseen. Lisätutkimuksissa selvisi, että sädehoito vähensi kasvaimien solunjakautumista ja sädehoidon ja estramustiinin yhdistelmä aiheutti kasvaimiin hapenpuutetta ja lisäsi kuolioon menneiden solujen määrää. Tämä ei mielestämme tue aiempaa oletusta, jonka mukaan estramustiinin verenkiertoa parantava vaikutus kasvaimessa olisi osallisena sädeherkistyksessä.