Sex steroids in Sjögren's syndrome

Sjögren s syndrome (SS) is a strongly female dominant autoimmune disease. SS targets mainly salivary and lacrimal glands and leads to loss of the secreting acinar cells of these glands. Accordingly, secretion of the affected glands is diminished and the main symptoms of SS, dryness of mouth and eyes, follow. In addition to these sicca symptoms, SS patients suffer from severe fatigue and can have various extraglandular symptoms. To date, the etiology of SS still remains unknown. Female dominance and the late onset of the disease simultaneously with remarkable hormonal changes in the body (menopause, adrenopause) encouraged us to hypothesize that sex steroids, especially androgens, are involved in the onset and progression of SS. We confirmed our hypothesis and showed that patients with SS suffer from androgen depletion both systemically and locally in the target tissue of SS, salivary glands. We especially focused on the local androgen environment in salivary glands and demonstrated that healthy salivary glands contain a complete enzymatic machinery for local synthesis of androgens and estrogens from pro-hormone dehydroepiandrosterone (DHEA). However, in SS salivary glands the enzymes catalyzing the local androgen synthesis are defective and, in a subgroup of patients, practically non-functional. Probably due to this local defect in DHEA processing, therapy with DHEA was found unbeneficial for SS patients in the treatment of fatigue. We also studied the effect of the local androgen depletion on salivary glands. We found that in salivary gland cells and healthy labial salivary glands androgens upregulate integrin subunits α1 and α2, which are important for the communication, differentiation and function of the acinar cells. On the contrary, in SS salivary glands DHEA failed to upregulate these signaling molecules, again probably due to defective processing of DHEA into active androgens. Our finding highlights the importance of the local androgen environment and local DHEA processing for the function and welfare of salivary glands. In conclusion, this study showed that patients with SS are androgen depleted both systemically and locally in salivary glands. SS patients also have a defective local sex steroid synthesizing enzymatic machinery further impairing the local androgen depletion. We also showed that the local androgen defect leads to decreased expression of acinar cell specific integrin molecules, which impairs the signaling between the acinar cells and basement membrane and might thus explain the acinar cell loss seen in SS salivary glands. By showing the importance of the local sex steroid imbalance in SS we have clarified some etiopathogenetic mechanisms of SS, which have thus far remained unknown.

Sjögrenin syndrooma (SS) on elimistön omia rakenteita vastaan kohdistuva autoimmuunitauti, jonka syntyyn ja etenemiseen johtavia tekijöitä ei tunneta. SS kohdistuu pääasiassa sylki- ja kyynelrauhasiin ja tuhoaa rauhasten sylkeä ja kyynelnestettä erittäviä asinussoluja. Tämä asinustuho johtaa taudin pääasiallisiin oireisiin, suun ja silmien kuivuuteen. SS on erittäin naisvaltainen tauti (noin 90% potilaista on naisia) ja se diagnosoidaan usein noin 40-50 vuoden iässä, jolloin elimistön sukupuolihormonien pitoisuudet laskevat. Tämän takia oletimme, että sukupuolihormonit, erityisesti androgeenit, ovat tärkeitä SS:n synnylle ja etenemiselle. Väitöskirjatutkimuksessa todistimme hypoteesimme ja osoitimme, että SS-potilaat kärsivät androgeenien puutteesta sekä systeemisesti (seerumissa) että paikallisesti taudin kohdekudoksessa, sylkirauhasessa. Lisäksi osoitimme, että sylkirauhasissa on entsyymikoneisto, joka katalysoi esiastehormoni dehydroepiandrosteronin (DHEA) paikallista muokkaamista aktiivisiksi androgeeneiksi ja estrogeeneiksi. Näin ollen sylkirauhaset voivat itse säädellä sukupuolihormonitasojaan. SS-potilaiden sylkirauhasissa androgeeneja tuottava entsyymikoneisto on kuitenkin viallinen, osalla potilaista jopa täysin toimimaton, mikä johtaa normaalia heikompaan paikalliseen androgeenisynteesiin ja näin pahentaa sylkirauhasten androgeenipuutetta. Tämä virhe DHEA:n paikallisessa muokkauksessa luultavasti selittää myös havaintomme, jonka mukaan DHEA hoito ei auttanut väsymyksestä ja androgeenipuutteesta kärsiviä SS potilaita. Havaittuamme SS potilaiden androgeenipuutteen tutkimme sen vaikutusta sylkirauhasiin. Osoitimme, että terveissä sylkirauhasissa androgeenit säätelevät asinussolujen kommunikaatiolle, erilaistumiselle ja toiminnalle tärkeitä integriini molekyylejä (integriini -alayksiköt α1 ja α2). SS-potilaiden sylkirauhasissa näiden integriinien androgeenisäätely ei kuitenkaan toimi, mikä heikentää asinussolujen hyvinvointia ja voi osin selittää SS sylkirauhasissa havaittavaa asinustuhoa. Havaintomme korostaa sylkirauhasen paikallisen androgeeniympäristön vaikutusta rauhasten rakenteeseen ja toimintaan. Väitöskirjatutkimus osoitti, että sukupuolihormonit ovat tärkeitä sylkirauhaselle ja SS:n kehitykselle. Näin tutkimus selvensi SS:n syntyyn ja etenemiseen johtavia syitä, jotka ovat tähän asti olleet tuntemattomia. Perustutkimuksellisen tiedon lisäksi tutkimus toi uutta tietoa hormonikorvaushoitojen käytöstä androgeenipuutteesta kärsivien SS -potilaiden lääkehoidossa, joka nykyisin keskittyy lähinnä paikallisten kuivuusoireiden lievittämiseen.