Genetic variation in the LDL receptor-related protein 5 (LRP5) gene : Association with bone health and metabolic parameters

Bone mass accrual and maintenance are regulated by a complex interplay between genetic and environmental factors. Recent studies have revealed an important role for the low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) in this process. The aim of this thesis study was to identify novel variants in the LRP5 gene and to further elucidate the association of LRP5 and its variants with various bone health related clinical characteristics. The results of our studies show that loss-of-function mutations in LRP5 cause severe osteoporosis not only in homozygous subjects but also in the carriers of these mutations, who have significantly reduced bone mineral density (BMD) and increased susceptibility to fractures. In addition, we demonstrated for the first time that a common polymorphic LRP5 variant (p.A1330V) was associated with reduced peak bone mass, an important determinant of BMD and osteoporosis in later life. The results from these two studies are concordant with results seen in other studies on LRP5 mutations and in association studies linking genetic variation in LRP5 with BMD and osteoporosis. Several rare LRP5 variants were identified in children with recurrent fractures. Sequencing and multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) analyses revealed no disease-causing mutations or whole-exon deletions. Our findings from clinical assessments and family-based genotype-phenotype studies suggested that the rare LRP5 variants identified are not the definite cause of fractures in these children. Clinical assessments of our study subjects with LPR5 mutations revealed an unexpectedly high prevalence of impaired glucose tolerance and dyslipidaemia. Moreover, in subsequent studies we discovered that common polymorphic LRP5 variants are associated with unfavorable metabolic characteristics. Changes in lipid profile were already apparent in pre-pubertal children. These results, together with the findings from other studies, suggest an important role for LRP5 also in glucose and lipid metabolism. Our results underscore the important role of LRP5 not only in bone mass accrual and maintenance of skeletal health but also in glucose and lipid metabolism. The role of LRP5 in bone metabolism has long been studied, but further studies with larger study cohorts are still needed to evaluate the specific role of LRP5 variants as metabolic risk factors.

Osteoporoosi eli luukato on luuston sairaus, jolle ominaista on luun massan vähenemisestä ja luun rakenteellisista muutoksista aiheutuva murtuma-alttius. Ympäristötekijät, kuten ravinto ja liikunta, vaikuttavat merkittävästi luun massan kertymiseen ja sen ylläpitoon, mutta myös perintötekijöillä on suuri merkitys. Tämän väitöskirjan tutkimusten pääkohteena oli LRP5-geeni, jonka merkitys luun tiheyden säätelijänä on osoitettu useissa kansainvälisissä tutkimuksissa. Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin LRP5-geenin mutaatioiden ja polymorfismien vaikutusta luumassan kertymiseen, lapsuusiän murtumiin, sekä sokeritasapainoon ja rasva-aineenvaihduntaan. Tutkimuksemme osoittivat, että LRP5-geenissä sijaitseva A1330V -polymorfismi assosioituu matalaan luun mineraalitiheyteen. Tutkimuksemme oli ensimmäinen, jossa osoitettiin LRP5-geenin merkitys nuoruusiässä saavutettavan luun huippumassan kehittymiseen. Tulokset ovat merkittäviä, sillä eräs aikuisiän osteoporoosin keskeisimmistä ennustetekijöistä on nuoruudessa saavutettu luun huippumassa. Osoitimme myös, että homotsygoottiset mutaatiot LRP5-geenissä aiheuttavat vaikean osteoporoosin osteoporosis pseudoglioma (OPPG) potilaille ja että myös näiden mutaatioiden heterotsygoottisilla kantajilla on selvästi alentunut luuntiheys ja siten suurempi alttius luunmurtumille. Koska matala luumassa altistaa murtumille, tutkimme myös LRP5-geenin merkitystä lasten murtumien synnyssä. Tutkimuksemme oli osa ainutlaatuista 1390 lapsen murtuma-aineistoa, josta LRP5-tutkimukseen valittiin 66 toistuvia murtumia saanutta lasta. Tutkimuksemme osoittivat, että murtumien syntymekanismin taustalla ei ole LRP5-geenin mutaatioita. Geenitutkimuksissa löytyi kuitenkin useita yleisiä ja harvinaisia LRP5-geenin polymorfismeja, jotka saattavat myötävaikuttaa murtuma-alttiuteen. Kliiniset tutkimuksemme osoittivat, että OPPG-potilailla ja LRP5-geenin mutaatioiden kantajilla on tavanomaista useammin alentunut sokerinsieto sekä kohonneet kolesterolipitoisuudet. Jatkotutkimukset terveillä suomalaisilla lapsilla osoittivat, että myös eräät LRP5-geenin polymorfismit assosioituvat ei-toivottujen metabolisten riskitekijöiden, kuten korkean kolesterolitason ja verenpainnen kanssa. Tulokset ovat merkittäviä ja osoittavat, että LRP5-geenillä on vaikutusta metabolisten riskitekijöiden syntyyn jo lapsuusiässä. Tämän väitöskirjan tutkimustulokset toivat uutta tietoa LRP5-geenin merkityksestä luustoon sekä sokeri- ja rasva-aineenvaihduntaan. Lisätutkimuksia kuitenkin tarvitaan, jotta ymmärretään riittävästi näiden tekijöiden toiminnasta molekyylitasolla. Geenivirheiden tunnistaminen ja analysoiminen solutasolla mahdollistavat osteoporoosipotilaiden varhaisen diagnosoinnin ja osteoporoottisten murtumien tehokkaan ennaltaehkäisyn riskiryhmissä.