Biology and Molecular Markers of Malignant Gonadal Germ Cell Tumors

Germ cell tumors occur both in the gonads of both sexes and in extra-gonadal sites during adoles-cence and early adulthood. Malignant ovarian germ cell tumors are rare neoplasms accounting for less than 5% of all cases of ovarian malignancy. In contrast, testicular cancer is the most common malignancy among young males. Most of patients survive the disease. Prognostic factors of gonadal germ cell tumors include histology, clinical stage, size of the primary tumor and residua, and levels of tumor markers. Germ cell tumors include heterogeneous histological subgroups. The most common subgroup includes germinomas (ovarian dysgerminoma and testicular seminoma); other subgroups are yolk sac tumors, embryonal carcinomas, immature teratomas and mixed tumors. The origin of germ cell tumors is most likely primordial germ cells. Factors behind germ cell tumor development and differentiation are still poorly known. The purpose of this study was to define novel diagnostic and prognostic factors for malignant gonadal germ cell tumors. In addition, the aim was to shed further light into the molecular mechanisms regulating gonadal germ cell tumorigenesis and differentiation by studying the roles of GATA transcription factors, pluripotent factors Oct-3/4 and AP-2γ, and estrogen receptors. This study revealed the prognostic value of CA-125 in malignant ovarian germ cell tumors. In addition advanced age and residual tumor had more adverse outcome. Several novel markers for histological diagnosis were defined. In the fetal development transcription factor GATA-4 was expressed in early fetal gonocytes and in testicular carcinoma precursor cells. In addition, GATA-4 was expressed in both gonadal germinomas, thus it may play a role in the development and differentiation of the germinoma tumor subtype. Pluripotent factors Oct-3/4 and AP-2γ were expressed in dysgerminomas, thus they could be used in the differential diagnosis of the germ cell tumors. Malignant ovarian germ cell tumors expressed estrogen receptors and their co-regulator SNURF. In addition, estrogen receptor expression was up-regulated by estradiol stimulation. Thus, gonadal steroid hormone burst in puberty may play a role in germ cell tumor development in the ovary. This study shed further light in to the molecular pathology of malignant gonadal germ cell tumors. In addition, some novel diagnostic and prognostic factors were defined. This data may be used in the differential diagnosis of germ cell tumor patients.

Kivessyöpä on nuorten miesten yleisin kasvain. Näistä kasvaimista suurin osa on itusolukasvaimia ja niiden esiintyvyys on viimevuosina merkittävästi lisääntynyt. Munasarjan vastaavat pahanlaatuiset itusolukasvaimet ovat harvinaisia, mutta nuorilla fertiili-ikäisillä naisilla yleisiä kasvaimia. Kiveksen ja munasarjan kasvaimet muistuttavat histologisesti toisiaan, mutta ovat hyvin heterogeeninen kasvainryhmä. Itusolukasvaimilla on kehityksellinen yhteys esi-itusoluihin ja kantasoluihin, mutta näiden kasvainten kehitysbiologiasta ja erilaistumisesta tiedetään varsin vähän. Tämän väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli löytää uusia kasvainmerkkiaineita pahanlaatuisten itusolukasvainten diagnosointiin ja seurantaan. Lisäksi tutkittiin itusolukasvainten kehittymiseen ja erilaistumiseen vaikuttavia tekijöitä. Itusolukasvaimet kehittyvät esi-itusoluista. Sikiökehityksen aikana osalla transkriptiotekijöistä ja näiden yhteydessä vaikuttavista tekijöistä on tärkeä rooli itusolujen pluripotenssin ylläpitämisessä. Näillä tekijöillä on todennäköisesti merkitystä myös itusolukasvainten synnyssä. Tässä väitöskirjatutkimuksessa löydettiin itusolukasvainten uusia ennusteellisia ja diagnostisia tekijöitä. Munasarjan epiteliaalisen syövän diagnosoinnissa käytetty kasvainmerkkiaine CA-125 osoittautui ennusteelliseksi tekijäksi myös munasarjan itusolukasvaimissa. Pluripotentit tekijät AP-2gamma sekä Oct-3/4 ilmentyivät munasarjan dysgerminoomissa muiden alatyyppien ollessa negatiivisia näiden tekijöiden suhteen. Näitä merkkiaineita voidaan siten käyttää kasvainten histologiseen diagnosointiin. Transkriptiotekijä GATA-4 ilmentyi sikiön kehityksen aikana kiveksessä hyvin varhaisen vaiheen itusoluissa. Toisaalta GATA-4 ei ilmentynyt aikuisen kiveksen itusoluissa, mutta ilmentyi kiveskasvainten esiasteissa. GATA-4 ilmentyi myös molempien sukurauhasten germinooman tyypin kasvaimissa. GATA-4 tekijällä voi olla rooli kiveskasvainten esiasteiden synnyssä sekä kasvainten histologisessa erilaistumisessa. Munasarjan kaikki histologiset alatyypit ilmensivät estrogeeni-reseptoreita ja näiden säätelijää SNURF-proteiinia. Lisäksi estrogeeni-reseptoreiden geeniekspressio lisääntyi estradioli-käsittelyllä. Tämä voi kertoa murrosiän estrogeenimyrskyn mahdollisesta vaikutuksesta munasarjan itusolukasvainten syntyyn. Tutkimuksessa löydettiin uusia merkkiaineita harvinaisten itusolukasvainten erotusdiagnostiikkaan. Lisäksi kartoitettiin kasvainten biologiaan ja erilaistumiseen liittyviä tekijöitä. Tutkimuksella on kliinistä merkitystä nuorten fertiili-ikäisten itusolukasvainpotilaiden taudin diagnosoinnissa ja seurannassa.