Iodine Brachytherapy for Large Uveal Melanomas

Uveal melanoma is the most common primary intraocular malignancy in adults. Vision in the affected eye is threatened by both the tumor and side-effects from the treatments currently available. Poor prognosis for saving vision increases with tumor size and, consequently, enucleation has been the treatment of choice for large uveal melanomas in most centers. However, increasing evidence suggests that no survival benefit is gained (nor lost) by enucleation as compared to eye-conserving methods. The Helsinki University Eye Hospital has since 1990 offered episcleral iodine-125 plaque brachytherapy (IBT) for all patients unwilling to undergo enucleation for a large uveal melanoma. The primary aim of this study was to assess survival, local tumor recurrence and preservation of the eye and vision after IBT in a population-based series of 97 patients with uveal melanomas classified as large by the Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS) criteria. Further aims included reporting the incidence of side-effects and assessing the role of intraocular dose distribution and clinical risk factors in their development. Finally, means to improve the current treatment were investigated by using computer models to compare existing plaques with collimating ones and by comparing the outcome of a subgroup of 54 IBT patients with very thick tumors with 33 patients with similarly-sized tumors managed with transscleral local resection (TSR) in Liverpool, United Kingdom. Kaplan-Meier estimates of all-cause and melanoma-specific survival at 5 years after IBT were 62% and 65%, respectively, and visually comparable with the survival experience of patients reported after enucleation by the COMS. Local recurrence developed in 6% of eyes and 84% of eyes were conserved at 5 years. Visual prognosis was guarded with 11% avoiding loss of 20/70 vision and 26% avoiding loss of 20/400 vision in the tumor eye at 2 years. Large tumor height and short distance from the posterior pole were independently associated with loss of vision. Using cumulative incidence analysis to account for competing risks, such as enucleation and metastatic death, the 5-year incidence of cataract after IBT was 79%, glaucoma 60%, optic neuropathy 46%, maculopathy 52%, persistent or recurring retinal detachment (RD) 25%, and vitreous hemorrhage 36%. In multivariate competing risks regression models, increasing tumor height was associated with cataract, iris neovascularization and RD. Maculopathy and optic neuropathy were associated with distance from the tumor to the respective structure. Median doses to the tumor apex, macula and optic disc were 81 Gy (range, 40-158), 79 Gy (range, 12-632), and 83 Gy (range, 10-377), respectively. Dose to the optic disc was independently associated with optic neuropathy, and both dose to the optic disc and dose to the macula predicted vision loss after IBT. Simulated treatment using collimating plaques resulted in clinically meaningful reduction in both optic disc (median reduction, 30 Gy) and macular (median reduction, 36 Gy) doses as compared to the actual treatment with standard plaques. In the subgroup of patients with uveal melanomas classified as large because of tumor height, cumulative incidence analysis revealed that while long-term preservation of 20/70 vision was rare after both IBT and TSR, preservation of 20/400 vision was better after TSR (32% vs. 5% at 5 years). In multivariate logistic regression models, TSR was independently associated with better preservation of 20/400 vision (OR 0.03 at 2 years, P=0.005) No cases of secondary glaucoma were observed after TSR and optic neuropathy was rare. However, local tumor recurrence was more common after TSR than it was after IBT (Cumulative incidence 41% vs. 7% at 5 years, respectively). In terms of survival, IBT seems to be a safe alternative to enucleation in managing large uveal melanomas. Local tumor control is no worse than with medium-sized tumors and the chances of avoiding secondary enucleation are good. Unfortunately, side-effects from radiotherapy are frequent, especially in thick tumors, and long-term prognosis of saving vision is consequently guarded. Some complications can be limited by using collimating plaques and by managing uveal melanomas that are large because of tumor height with TSR instead of IBT. However, the patient must be willing to accept a substantial risk of local tumor recurrence after TSR and it is best suited for cases in which the preservation of vision in the tumor eye is critical.

Väitöskirjatutkimus osoittaa, että silmän säästämiseen tähtäävä paikallinen jodisädehoito on tehokas ja turvallinen myös suurikokoisten suonikalvoston melanoomien hoidossa. Suonikalvoston melanooma (uveamelanooma) on yleisin silmänsisäinen pahanlaatuinen kasvain. Noin puolelle potilaista kehittyy etäpesäkkeet, ja monet potilaista menettävät käyttökelpoisen näkökyvyn kasvainsilmästään kasvaimen ja sen vaatimien hoitotoimenpiteiden yhteisvaikutusten seurauksena. Aikaisemmin uveamelanooman ainoana hoitona on ollut koko silmän poistaminen, mutta kahden viimeisen vuosikymmenen aikana erilaiset silmän säästävät hoitomuodot ovat yleistyneet. Monissa tutkimuksissa on saatu vahvaa näyttöä siitä, että vaikka silmän poisto estää tehokkaasti kasvaimen paikallisen uusimisen, se ei vaikuta etäpesäkkeiden kehittymiseen tai eloonjäämisennusteeseen. Suomessa sairauden hoito on keskitetty HYKS:n silmätautien klinikkaan, jossa suurin osa kasvaimista hoidetaan nykyisin paikallisella sädehoidolla käyttäen silmän pinnalle asetettavaa radioaktiivista levyä. Klinikassamme otettiin käyttöön jodilevyt (I-125) 1990, yhtenä ensimmäisistä klinikoista Euroopassa, ja useimmissa tapauksissa myös suuriksi luokiteltavat kasvaimet on päädytty hoitamaan sädehoidolla silmän poiston sijasta, perustuen potilaan omaan toivomukseen. Tämä käytäntö on mahdollistanut maailman mittakaavassa ainutlaatuiseen valikoitumattomaan potilasaineistoon perustuvan, väestöpohjaisen tutkimuksen suurten uveamelanoomien sädehoidon tuloksista ja haittavaikutuksista. Tutkimuksen päätavoite oli osoittaa paikallisen jodisädehoidon teho ja turvallisuus suurikokoisten suonikalvoston melanoomien hoidossa valikoitumatonta aineistoa käyttäen. Tutkimuksessa oli mukana kaikki 97 Suomessa jodisädelevyllä ennen vuotta 2002 hoidettua potilasta, joiden silmäkasvain luokitellaan suuren yhdysvaltalaisen monikeskustutkimuksen, Collaborative Ocular Melanoma Study:n (COMS) kriteereiden mukaan suurikokoiseksi. Potilasaineistosta analysoitiin kuolleisuus, etäpesäkkeiden ja paikallisen uusimisen kehittyminen sekä silmän ja näkökyvyn säästyminen. Lisäksi tutkittiin, miten silmän eri kudoksiin hoidon aikana kohdistunut säteily ja muut riskitekijät myötävaikuttivat hoidon epäonnistumiseen, haittavaikutusten syntymiseen ja näön menetykseen. Hoitotulosten parantamiseksi sädeannoksen tarkemmin kohdistavaa eli kollimoivaa sädelevyä verrattiin käytössä olevaan levyyn käyttäen tietokonemallia. Koska suuri kasvaimen korkeus osoittautui yhdeksi tärkeimmistä riskitekijöistä näön menetykselle jodisädehoidon jälkeen, 54 suomalaisen potilaan hoitotuloksia, joiden kasvain oli suurikokoinen nimenomaan korkeutensa vuoksi, verrattiin Liverpoolissa, Englannissa kasvaimen paikallisella poistolla hoidettujen 33 potilaan kanssa, joilla oli samankokoinen kasvain. Tutkimuksen perusteella voidaan sanoa, että suurikokoinenkin uveamelanooma voidaan turvallisesti hoitaa jodisädehoidolla silmän poiston sijasta. Jodisädehoidettujen potilaiden kasvaimesta aiheutuva kuolleisuus ei ollut sen suurempi kuin mitä COMS on raportoinut silmän poiston jälkeen. Kasvain uusiutui ensimmäisen sädetyksen jälkeen alle 10%:lla potilaista, mutta enemmistölle kehittyi näköä voimakkaasti heikentäviä haittavaikutuksia. Näistä vakavimpia ovat uudissuonituksesta aiheutuva silmäpainetauti sekä näköhermon ja keskeisen verkkokalvon sädevauriot. Pahimmillaan silmä jouduttiin poistamaan voimakkaiden haittavaikutusten takia. Tämä oli onneksi harvinaista: 5 vuotta hoidon jälkeen 84%:lla potilaista silmä oli onnistuttu säästämään. Kuitenkin vain joka kuudes potilas säilytti käyttökelpoisen näkökyvyn hoidetusssa silmässä. Tietokonesimulaatioissa havaittiin, että merkittävällä osalla potilaista sädeannosta näköhermoon ja keskeisen näön alueelle voitaisiin ratkaisevasti pienentää käyttämällä kollimoivaa sädelevyä. Näköhermon vaurio ja silmänpainetauti ovat myös huomattavasti harvinaisempia ja käyttökelpoisen näön säästyminen yleisempää, jos leveyteensä nähden korkea uveamelanooma hoidetaan kirurgisesti paikallisella poistolla jodisädetyksen sijaan. Paikallinen poisto kuitenkin lisää tuntuvasti kasvaimen paikallisen uusimisen riskiä ja soveltuu vain osalle potilaista.