Molecular characterization of mitochondrial ataxias : with emphasis on MIRAS and IOSCA

Uusi hermoston rappeumasairaus MIRAS: Suomessa kantajia joka 125. väestöstä Tässä väitöskirjatyössä on kuvattu uusi peittyvästi periytyvä hermoston rappeumasairaus, MIRAS (mitochondrial recessive ataxia syndrome), ja sen geenitausta. Tauti osoittautui tutkimuksessamme Suomen yleisimmäksi perinnölliseksi ataksiasairaudeksi. Tutkimuksessa on tutkittu perinnöllisiä aivosairauksia, joissa yhtenä oireena on ataksia (kävelyn epävarmuus, tasapainovaikeus ja liikkeiden haparointi), sekä lukuisia muita aivojen toimintahäiriöstä johtuvia oireita. Seuloessamme suomalaisilta ataksiapotilailta MIRAS-geenivirhettä, 27 potilasta sai diagnoosin aikaisemmin tuntemattomalle, etenevälle ataksiasairaudelleen. Tutkimuksen tuloksena kyseisen geenivirheen DNA-diagnostiikka on otettu käyttöön suomalaisissa ja eurooppalaisissa laboratorioissa, ja toista sataa potilasta ympäri maailman on saanut diagnoosin. Suomen väestössä joka 125. kantaa MIRAS geenivirhettä, mutta taudin saa vain, jos perii geenivirheen molemmilta vanhemmiltaan. MIRAS on taudinkuvaltaan vaihteleva, mutta vaikea etenevä neurologinen sairaus. Useilla potilailla esiintyvät oireet ovat ataksia, puheen puuromaisuus (dysartria), ääreishermorappeuma (neuropatia), pakkoliikkeet, psykiatriset oireet sekä vaikea epilepsia. Erityisen tärkeää MIRAS-taudin tunnistaminen on siihen liittyvän epilepsian hoitopäätöksessä: valproaatti-lääkitys voi aiheuttaa MIRAS-potilaille vaikean maksavaurion. Väitöskirjatyön tuloksena selvisi, että kaikki suomalaiset, norjalaiset, belgialaiset, englantilaiset, australialaiset ja uusi-seelantilaiset MIRAS potilaat olivat kaukaista sukua samalle, tuhansia vuosia sitten eläneelle eurooppalaiselle esivanhemmalle. Ataksiasairauksien tautimekanismeja selvitimme tutkimalla MIRAS-ataksiaa ja sitä muistuttavaa IOSCA sairautta (infantile onset spinocerebellar ataxia), jonka aiheuttaa peittyvästi periytyvä geenivirhe Twinkle-geenissä. Tutkimuksessa löydettiin myös uusi, Twinkle-geenin geenivirheestä johtuva taudinkuva: vaikea-asteinen, varhaisella iällä alkava aivosairaus, jossa on lisäksi viitteitä maksasairaudesta. Löysimme potilaiden aivoista muutoksia mitokondrioiden eli solun voimalaitosten perimän määrässä. Nämä tulokset antavat arvokasta lisätietoa ataksiasairauksien taustalla olevista muutoksista, joiden ymmärtäminen on välttämätön edellytys hoitomahdollisuuksien tutkimiselle tulevaisuudessa.

A new neurodegenerative disorder MIRAS: one in every 125 Finns carries the mutation This study describes a new recessively inherited neurodegenerative disease, MIRAS (mitochondrial recessive ataxia syndrome), and its underlying genetic defect. This disease turned out to be the most common hereditary ataxia in Finland, and also among the most common in the Western world. Our screen for the MIRAS-mutation in Finnish ataxia patients provided a diagnosis for 27 patients who were suffering from a previously unknown disorder. As an outcome of our research, DNA laboratories in Finland and elsewhere in Europe have started offering genetic testing, and more than a hundred patients throughout the world have been diagnosed. In the Finnish population, one individual in every 125 is a carrier of the MIRAS-mutation, but the disease presents only if the mutation is inherited from both parents. MIRAS is a severe, progressive neurodegenerative disorder manifesting with diverse symptoms. Common symptoms include ataxia, dysarthria, neuropathy, involuntary movements, psychiatric symptoms, and severe epilepsy. The proper diagnosis of MIRAS is crucial for choosing the right therapy to control the epileptic seizures: valproate should be avoided as it may induce severe liver damage. This research demonstrated that all patients from Finland, Norway, Belgium, United Kingdom, Australia and New Zealand originate from a common ancestor who lived thousands of years ago. We elucidated the disease mechanisms of ataxias by studying MIRAS, and a children s ataxia resemling it, namely IOSCA (infantile onset spinocerebellar ataxia). IOSCA is caused by a recessive mutation in the Twinkle-gene. We also identified a new disease caused by mutations in Twinkle: a severe, early-onset neurological disease with signs of liver involvement. We found decreased levels of genetic material in the mitochondria (powerhouses of the cells), when examining the brain of the IOSCA patients. The results of this study show that defective energy metabolism is a frequent cause of neurodegeneration in adults and in children, and forms a basis for future studies on the disease mechanisms and means of intervention.