Long-term effects of fenofibrate on lipoproteins and surrogate markers of macrovascular and microvascular disease in people with type 2 diabetes

Background and aims. Diabetic dyslipidemia is a highly atherogenic triad of increased triglycerides, decreased HDL cholesterol, and small dense LDL. Fibrates have a beneficial effect on diabetic dyslipidemia, and they have reduced cardiovascular events in randomized trials. Fenofibrate has reduced albuminuria and markers of low-grade inflammation and endothelial dysfunction. The present studies were undertaken to characterize the alterations of VLDL and LDL subclasses and to investigate the binding of LDL to arterial wall in type 2 diabetes. Further purpose was to elucidate the effects of fenofibrate on several lipoprotein subclasses, augmentation index (AIx), carotid intima-media thickness (IMT), and renal function. Subjects. 239 type 2 diabetic subjects were recruited among participants of the FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) study at the Helsinki centre. The patients were randomized to fenofibrate (200mg/d) or placebo for 5 years. Additionally, a healthy control group (N = 93) was recruited. Results. VLDL1 triglycerides increased in similar proportion to total triglycerides in type 2 diabetic patients and control subjects. Despite the increase in total apoCIII levels, VLDL apoCIII was decreased in diabetic patients. Enrichment of LDL with apoCIII induced a small increase in binding of LDL to arterial wall proteoglycan. Intrinsic characteristics of diabetic LDL, rather than levels of apoCIII, were responsible for increased proteoglycan binding of diabetic LDL with high apoCIII. Fenofibrate reduced triglycerides, increased LDL size, and shifted HDL subclasses towards smaller particles with no change in levels of HDL cholesterol. High levels of homocysteine were associated with lower increase of HDL cholesterol and apoA-I during fenofibrate treatment. Long-term fenofibrate treatment did not improve IMT, AIx, inflammation, or endothelial function. Fenofibrate decreased creatinine clearance and estimated glomerular filtration rate. No effect on albuminuria was seen with fenofibrate. Instead, Cystatin C was increased during fenofibrate treatment. Conclusions. 1) Elevation of VLDL 1 triglycerides was the major determinant of plasma triglyceride concentration in control subjects and type 2 diabetic patients. 2) LDL with high apoCIII showed multiple atherogenic properties, that were only partially mediated by apoCIII per se in type 2 diabetes 3) Fenofibrate demonstrated no effect on surrogate markers of atherosclerosis. 4) Fenofibrate had no effect on albuminuria and the observed decrease in markers of renal function could complicate the clinical surveillance of the patients. 5) Fenofibrate can be used to treat severe hypertriglyceridemia or in combination therapy with statins, but not to increase HDL levels.

Taustaa. Tyypin 2 diabetekseen liittyy yleensä korkea triglyseridiarvo, matala HDL-kolesteroli ja pienet, tiheät LDL-hiukkaset. Fibraattilääkityksellä voidaan vaikuttaa näihin jokaiseen, ja fibraattilääkitys onkin vähentänyt sydän- ja verisuonitapahtumia satunnaistetuissa tutkimuksissa. Fenofibraatilla on havaittu suotuisa vaikutus virtsan albumiinineritykseen sekä elimistön matala-asteisen tulehdustilan ja verisuonen seinämän toimintahäiriön merkkiaineisiin. Väitöskirjatyössä luonnehdittiin VLDL- ja LDL-hiukkasten diabetekseen liittyviä muutoksia sekä tutkittiin diabeetikoiden LDL-hiukkasten sitoutumista verisuonen seinämään. Lisäksi tutkittiin fenofibraattilääkityksen vaikutuksia useisiin lipidihiukkasten alaluokkiin, valtimoiden jäykkyyteen, kaulavaltimoiden seinämän paksuuteen ja munuaisten toiminnan mittareihin. Tutkittavat. Tutkimukseen osallistui 239 tyypin 2 diabetespotilasta FIELD-tutkimuksen (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) Helsingin keskuksesta. Potilaat saivat FIELD-tutkimuksessa viiden vuoden ajan joko fenofibraattia (200mg/vrk) tai lumelääkettä. Vertailuryhmänä toimi 93 tervettä henkilöä. Johtopäätökset. 1) VLDL-hiukkasten aineenvaihdunta on häiriintynyt tyypin 2 diabeteksessa. 2) Diabeetikoiden runsaasti apoCIII-pintaproteiinia sisältävissä LDL-hiukkasissa on useita valtimonkovetustautiriskiä lisääviä ominaisuuksia, jotka kuitenkin vain osin selittyvät apoCIII-pitoisuudella. 3) Fenofibraatin käyttöä voidaan harkita vaikean hypertriglyseridemian hoidossa mutta HDL-pitoisuuksiin se ei vaikuta. 4) Fenofibraatilla ei ole vaikutusta kaulavaltimon seinämän paksuuteen, valtimoiden jäykkyyteen eikä elimistön matala-asteisen tulehdustilan ja verisuonen seinämän toimintahäiriön merkkiaineisiin. 5) Fenofibraatilla ei ole vaikutusta virtsan albumiinineritykseen. Havaitut alenemat munuaistoimintaa kuvaavissa muuttujissa voivat vaikeuttaa potilaiden seurantaa käytännön lääkärin työssä.