Cyclins in Breast Cancer

Breast cancer is the most common malignancy in women in Western countries. It is a heterogeneous disease with varying biological characteristics and aggressiveness. Family history is one of the strongest predisposing factors for breast cancer. The known susceptibility genes explain only around 25% of all familial breast cancers. At least part of the unknown familial aggregation may be caused by several low-penetrance variants that occur commonly in the general population. Cyclins are cell cycle-regulating proteins. Cyclin expression oscillates during the cell cycle and is under strict control. In cancer cells, cyclin expression often becomes deregulated, leading to uncontrolled cell division and proliferation, one of the hallmarks of cancer. In this study, we investigated the role of cyclins in breast cancer predisposition, pathogenesis, and tumor behavior. Cyclin A immunohistochemistry was evaluated both on traditional large sections and on tissue microarrays (TMA). The concordance of the results was good, indicating that TMA is a reliable method for studying cyclin expression in breast cancer. The expression of cyclins D1, E, and B1 was studied among 1348 invasive breast cancers on TMA. Familial BRCA1/2-mutation negative tumors had significantly more often low cyclin E and high cyclin D1 expression than BRCA1/2 related or sporadic tumors. Unique cyclin E and D1 expression patterns among familial non-BRCA1/2 breast cancers may reflect different predisposition and pathogenesis in these groups and help to differentiate mutation-positive from mutation-negative familial cancers. High cyclin E expression was associated with an aggressive breast cancer phenotype and was an independent marker of poor metastasis-free survival. High cyclin D1 was associated with high grade and high proliferation among estrogen receptor (ER)-positive but with low grade and low proliferation among ER-negative breast cancers. Among ER-positive cancers not treated with chemotherapy, high cyclin D1 showed a trend towards shorter metastasis-free survival. These results suggest that different mechanisms may drive proliferation in ER-negative and -positive breast cancers and that cyclin D1 has a particularly important role in tumorigenesis of hormone receptor-positive breast cancer. High cyclin B1 expression was associated with aggressive breast cancer features and had an independent impact on survival. The results suggest that cyclin B1 immunohistochemistry is a method that could easily be adapted for routine use and is an independent prognostic factor, adding specificity to prognostic evaluation conducted with traditional markers. A commonly occurring cyclin D1 gene polymorphism A870G was associated with increased breast cancer risk in a large material of Finnish and Canadian breast cancer patients. The interaction of the high-activity alleles of cyclin D1 gene and estrogen metabolism gene COMT conferred an even higher risk. These results show that cyclin D1 and COMT act synergistically to contribute to breast cancer progression and that individual risk for breast cancer can be altered by the combined effect of polymorphisms with low-penetrance alleles. By investigating critical cell cycle regulator protein cyclins, we revealed new aspects of breast cancer predisposition, pathogenesis, and clinical course.

Rintasyöpä on suomalaisten naisten yleisin syöpä, johon sairastuu vuosittain yli 4000 naista. Rintasyöpä on monimuotoinen sairaus: suurimmassa osassa rintasyövistä ennuste on hyvä ja yli 85 % rintasyöpään sairastuneista naisista on tautivapaita viiden vuoden kuluttua sairauden toteamisesta. Kuitenkin osa rintasyövistä metastasoi ja johtaa kuolemaan jopa nopeasti toteamisen jälkeen. Periytyvä alttius on yksi vahvimmista rintasyövälle altistavista tekijöistä. Tunnetut alttiusgeenit selittävät yhteensä vain noin 25 % periytyvästä rintasyöpäalttiudesta. Sykliinit ovat solun jakautumissyklin, solusyklin, säätelijäproteiineja. Solusyklin säätelyn häiriintyminen on yleistä syöpäsoluissa. Tässä tutkimuksessa selvitettiin sykliinien merkitystä rintasyövässä. Tulokset tuovat lisätietoa rintasyöpäalttiudesta, rintasyövän patogeneesistä ja ennusteen arvioinnista. Sykliini A proteiinin ilmentymistä tutkittiin mikrokudoslevystöllä (tissue micro array, TMA) ja perinteisistä histologisista leikkeistä. Tulokset vastasivat toisiaan osoittaen että TMA-tekniikka soveltuu hyvin sykliinien ilmentymisen tutkimiseen rintasyövässä. Sykliini D1 geenin G870A polymorfismi oli yleisempi rintasyöpään sairastuneilla naisilla kuin terveillä verrokeilla. Tämä väestössä yleisesti esiintyvä geenivariantti voi yksin ja etenkin estrogeenimetaboliaan liittyvän COMT-geenin Met108/158Val-polymorfismin kanssa esiintyessään lisätä riskiä sairastua rintasyöpään. Geenivarianttien yhteisvaikutus voi selittyä niiden molempien rooleilla estrogeenivaikutuksen säätelyssä. Korkea sykliini E-proteiinin ilmentyminen liittyi aggressiivisen rintasyövän ominaisuuksiin ja oli itsenäinen lyhyemmän metastaasivapaan ajan ennustaja. Korkea sykliini D1-proteiinin ilmentyminen liittyi matalaan proliferaation ja erilaistumisasteeseen estrogeenireseptorinegatiivisessa, mutta korkeaan proliferaatioon ja erilaistumisasteeseen estrogeenireseptoripositiivisessa rintasyövässä. Tulokset viittaavat siihen, että proliferaation säätely ja solusyklin kontrolloimaton eteneminen on erilaista hormonireseptoripositiivisessa ja negatiivisessa rintasyövässä. Matala sykliini E ja korkea sykliini D1 ilmentyminen oli yleisempää perinnöllisten BRCA1/2 negatiivisten kuin sporadisten tai BRCA1- tai BRCA2 mutaatiopositiivisten potilaiden kasvaimissa. Poikkeava sykliini E- ja D1-proteiinien ilmentyminen saattaa viitata siihen, että ainakin osalla näistä taustaltaan tuntemattomista perinnöllisistä rintasyövistä on yhteinen patogeneesi ja voi auttaa erottamaan mutaatiopositiiviset kasvaimet kaikkien perinnöllisten rintasyöpäkasvaimien joukosta. Korkea sykliini B1-proteiinin ilmentyminen oli yleisempää aggressiivisessa rintasyövässä ja oli itsenäinen huonoa ennustetta määrittävä tekijä. Kasvaimen sykliini B1 määritys on yksinkertainen ja helposti rutiinikäyttöön soveltuva menetelmä, joka saattaa lisätä perinteisten ennustekijöiden avulla tehtävän rintasyövän aggressiivisuuden ja ennusteen määrityksen tarkkuutta, ja auttaa valitsemaan ne potilaat, jotka eniten hyötyvät liitännäissolunsalpaajahoidosta.