The impact of the metabolic syndrome and parental risk factors in patients with type 1 diabetes

Background: One-third of patients with type 1 diabetes develop diabetic complications, such as diabetic nephropathy. The diabetic complications are related to a high mortality from cardiovascular disease, impose a great burden on the health care system, and reduce the health-related quality of life of patients. Aims: This thesis assessed, whether parental risk factors identify subjects at a greater risk of developing diabetic complications. Another aim was to evaluate the impact of a parental history of type 2 diabetes on patients with type 1 diabetes. A third aim was to assess the role of the metabolic syndrome in patients with type 1 diabetes, both its presence and its predictive value with respect to complications. Subjects and methods: This study is part of the ongoing nationwide Finnish Diabetic Nephropathy (FinnDiane) Study. The study was initiated in 1997, and, thus far, 4,800 adult patients with type 1 diabetes have been recruited. Since 2004, follow-up data have also been collected in parallel to the recruitment of new patients. Studies I to III have a cross-sectional design, whereas Study IV has a prospective design. Information on parents was obtained from the patients with type 1 diabetes by a questionnaire. Results: Clustering of parental hypertension, cardiovascular disease, and diabetes (type 1 and type 2) was associated with diabetic nephropathy in patients with type 1 diabetes, as was paternal mortality. A parental history of type 2 diabetes was associated with a later onset of type 1 diabetes, a higher prevalence of the metabolic syndrome, and a metabolic profile related to insulin resistance, despite no difference in the distribution of human leukocyte antigen genotypes or the presence of diabetic complications. A maternal history of type 2 diabetes, seemed to contribute to a worse metabolic profile in the patients with type 1 diabetes than a paternal history. The metabolic syndrome was a frequent finding in patients with type 1 diabetes, observed in 38% of males and 40% of females. The prevalence increased with worsening of the glycemic control and more severe renal disease. The metabolic syndrome was associated with a 3.75-fold odds ratio for diabetic nephropathy, and all of the components of the syndrome were independently associated with diabetic nephropathy. The metabolic syndrome, independent of diabetic nephropathy, increased the risk of cardiovascular events and cardiovascular and diabetes-related mortality over a 5.5-year follow-up. With respect to progression of diabetic nephropathy, the role of the metabolic syndrome was less clear, playing a strong role only in the progression from macroalbuminuria to end-stage renal disease. Conclusions: Familial factors and the metabolic syndrome play an important role in patients with type 1 diabetes. Assessment of these factors is an easily applicable tool in clinical practice to identify patients at a greater risk of developing diabetic complications.

En tredjedel av patienter med typ 1 diabetes får diabetiska komplikationer såsom njursjukdom samt hjärtkärlsjukdomar, och dessa medför en klart förhöjd risk för att dö en förtidig död. Varför en del av diabetikerna får komplikationer är inte helt klart men faktorer såsom dålig sockerbalans, förhöjt blodtryck samt ärftliga faktorer verkar vara inblandade. Det metabola syndromet utgör en anhopning av riskfaktorer för hjärtkärlssjukdomar. Traditionellt räknas bukfetma, förhöjt blodtryck, förhöjt blodsocker samt störningar i kolesterol- och lipidämnesomsättningen till syndromet. Med försämrade levnadsvanor och en överviktsepidemi världen över som följd har också det metabola syndromet blivit allt vanligare och observeras idag hos ungefär 20 % av vuxna i Finland. Metabola syndromet förknippas med en ökad risk för typ 2 diabetes medan dess betydelse för patienter med typ 1 diabetes är oklar. Denna avhandling undersökte vilka familjära riskfaktorer, som hänger ihop med en ökad risk för diabetisk njursjukdom. Därtill undersöktes vilken betydelse typ 2 diabetes hos föräldrarna har för typ 1 diabetiker. Vidare undersöktes det metabola syndromets förekomst och betydelse hos typ 1 diabetiker. Denna avhandling är del av den riksomfattande FinnDianestudien (Finnish Diabetic Nephropathy Study). Totalt 4800 typ 1 diabetiker har deltagit i studien sedan 1997. Avhandlingen visade att familjära faktorer hänger ihop med en ökad risk för diabetisk njursjukdom. Bland familjära riskfaktorer var blodtryckssjukdom hos föräldrarna den starkaste, och desto fler riskfaktorer föräldrarna uppvisade (hjärt- och blodkärlsjukdom, typ 1 och typ 2 diabetes, blodtryckssjukdom) desto större var risken för komplikationer hos typ 1 diabetikern. Ifall någondera av föräldrarna hade typ 2 diabetes, medförde det en ökad förekomst av det metabola syndromet och en senare insjukningsålder i typ 1 diabetes. Diabetiska komplikationer var lika vanliga oberoende om det fanns typ 2 diabetes hos föräldrarna eller inte. Metabola syndromet observerades hos 38 % av manliga och 40 % av kvinnliga typ 1 diabetiker. Förekomsten av det metabola syndromet ökade med högre ålder och med sämre sockerbalans och allvarligare grad av njursjukdom. Det metabola syndromet var associerat med en 3,75-faldig sannolikhet för diabetisk njursjukdom. Syndromets roll som oberoende förklarande variabel för utvecklandet av njursjukdom var mindre tydlig medan syndromet nog verkade spela en klar roll i fortskridandet av njursjukdomen i ett senare skede av sjukdomsförloppet. Metabola syndromet var en självständig riskfaktor för hjärtinfarkt och hjärnförlamning och även för diabetesrelaterad dödlighet under en 5,5-år lång uppföljning. Familjära faktorer och det metabola syndromets olika komponenter spelar en betydande roll för prognosen hos typ 1 diabetiker. Dessa faktorer är lätta att fastställa i det kliniska arbetet, och såvida de är närvarande kan de utnyttjas att identifiera de patienter, som har en ökad risk för diabetiska komplikationer.

Kolmasosalle tyypin 1 diabetesta sairastavista kehittyy diabeettisia liitännäissairauksia kuten munuaissairautta sekä sydän- ja verisuonisairauksia. Näihin liitännäissairauksiin liittyy huomattavasti suurentunut riski kuolla ennenaikaisesti. Se miksi osalle diabeetikoista kehittyy liitännäissairauksia, ei ole vielä täysin tunnettua. Huonolla sokeritasapainolla, kohonneella verenpaineella ja ilmeisesti myös perintötekijöillä on ainakin vaikutusta liitännäissairauksien kehittymiselle. Metabolinen oireyhtymä on kasauma sydän- ja verisuonitautiriskitekijöitä. Perinteisesti tähän oireyhtymään on liitetty keskivartalolihavuus, kohonnut verenpaine, kohonnut verensokeri sekä häiriö rasva-aineenvaihdunnassa (matala HDL-kolesteroli- ja korkea triglyseridipitoisuus). Elintapojen muututtua keskivartalolihavuus on saavuttanut maailmanlaajuisen epidemian mittasuhteet. Tämän myötä metabolinen oireyhtymä on yleistynyt. Noin 20 %:lla suomalaisista aikuisista on metabolinen oireyhtymä. Metaboliseen oireyhtymään liittyy kohonnut riski sairastua tyypin 2 diabetekseen, mutta oireyhtymän merkitystä tyypin 1 diabeteksessa ei tunneta. Väitöskirjassa tutkittiin familiaalisten riskitekijöiden yhteyttä diabeettiseen munuaistautiin. Lisäksi tutkittiin vanhempien tyypin 2 diabeteksen merkitystä tyypin 1 diabetesta sairastaville sekä metabolisen oireyhtymän esiintyvyyttä ja merkitystä tyypin 1 diabeteksessa. Väitöskirja on osa FinnDiane-tutkimusta (Finnish Diabetic Nephropathy Study), joka on kansallinen monikeskustutkimus, johon on osallistunut 4800 tyypin 1 diabeetikkoa vuodesta 1997 lähtien. Väitöskirjassa osoitettiin että familiaaliset riskitekijät liittyvät diabeettiseen munuaistautiin. Vanhempien verenpainetauti oli tärkein näistä riskitekijöistä ja riskitekijöiden kasauma (tyypin 1 ja tyypin 2 diabetes, sydän- ja verisuonitaudit sekä verenpainetauti) liittyi vieläkin voimakkaammin diabeettiseen munuaistautiin. Tyypin 2 diabetes toisella vanhemmalla liittyi suurentuneeseen metabolisen oireyhtymän esiintyvyyteen sekä myöhempään tyypin 1 diabeteksen sairastumisikään. Vanhempien tyypin 2 diabetes ei ollut liitoksissa diabeettisten liitännäissairauksien esiintyvyyteen. Metabolinen oireyhtymä oli varsin yleinen tyypin 1 diabeetikoilla. Naisista 38 % ja miehistä 40 % täytti metabolisen oireyhtymän kriteerit. Oireyhtymän esiintyvyys lisääntyi korkeamman iän ja heikentyneen sokeritasapainon myötä. Metaboliseen oireyhtymään liittyi 3,75-kertainen todennäköisyys diabeettisen munuaistaudin esiintymiseen. Oireyhtymän merkitys munuaistaudin kehittymiselle oli vähäisempää, mutta oireyhtymän esiintyminen ennusti kuitenkin munuaistaudin etenemistä myöhemmässä taudin vaiheessa. Reilun viiden vuoden seurannassa metabolinen oireyhtymä oli itsenäinen riskitekijä sydän- ja verisuonitautitapahtumille sekä myös diabetekseen liittyvään ennenaikaiseen kuolemaan. Familiaalisilla tekijöillä sekä metabolisella oireyhtymällä on merkitys tyypin 1 diabeteksessa. Näiden tekijöiden tunnistaminen kliinisessä työssä on yksinkertainen tapa identifioida tyypin 1 diabeetikot, joilla on suurentunut riski kehittää liitännäissairauksia.