Levosimendan in patients with ischaemic heart disease

Levosimendan is a drug developed for the treatment of heart failure. Its mechanism of action includes calcium sensitization of contractile proteins and the opening of ATP-sensitive potassium channels. The combination of positive inotropy with possible anti-ischaemic effects via potassium channel opening may offer benefits in comparison with currently available intravenous inotropes, which are contraindicated in patients with ongoing myocardial ischaemia. The active levosimendan metabolite OR-1896 significantly prolongs the duration of the haemodynamic effects of levosimendan. The aims of the present study were to investigate: 1) the clinical effects and safety of intravenous and oral levosimendan and 2) the pharmacodynamics and pharmacokinetics of intravenous and oral levosimendan and its metabolites in patients with ischaemic heart disease. Levosimendan was administered intravenously or orally in four studies to 557 patients with ischaemic heart disease with or without concomitant heart failure. One study included patients with acute myocardial infarction, while the other three studies included stable ischaemic patients. Non-invasive haemodynamic measurements were used in all studies, and blood samples for pharmacokinetics were drawn in three studies. Safety was followed by ECG recordings, adverse event inquiries and laboratory assessments. Intravenous levosimendan, administered as a 6-hour infusion did not cause clinically significant hypotension or ischaemia in comparison with placebo and reduced worsening heart failure and short- and long-term mortality. Increase in incidence of hypotension and ischaemia was seen only with the highest dose (0.4 µg/kg/min). Both intravenous and oral levosimendan possessed a moderate positive inotropic effect. Vasodilatory effect was more pronounced with intravenous levosimendan. A chronotropic effect was seen in all studies; however, it was not accompanied by any increase in arrhythmic events. The formation of levosimendan metabolites after oral dosing increased linearly with the daily dose of the parent drug, leading to increased inotropic and chronotropic response. Levosimendan was well tolerated in all studies. In conclusion, levosimendan was safe and effective in the treatment of patients with acute or chronic ischaemia. The risk-benefit ratio of intravenous levosimendan is favourable up to the dose of 0.2 µg/kg/min. The daily dose of oral levosimendan in patients with ischaemic heart failure should not exceed 4 mg due to an increase in chronotropic response.

Levosimendaani sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla Väitöstyössä todettiin, että Suomessa kehitetyn uudentyyppinen sydämen vajaatoimintalääke, levosimendaani, on turvallinen ja tehokas sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla. Levosimendaani-infuusio paransi supistuvuutta, mutta ei aiheuttanut sydänlihasiskemiaa eikä haitallista verenpainelaskua ja vähensi sydämen vajaatoiminnan pahentumisen riskiä sekä kuolleisuutta. Suonesisäisen levosimendaanin annos iskeemisillä potilailla ei saisi ylittää annosta 0.2 µg/kg/min. Suun kautta annosteltavaa levosimendaania käyttäessä on syytä seurata potilaan syketasoa ja päiväannos ei saisi ylittää 4 mg. Johdanto Levosimendaani kuuluu kalsiumherkistäjien luokkaan. Se parantaa sydämen supistumisvoimaa ja laajentaa valtimoita - mukaan lukien sepelvaltimot - ja laskimoita. Nämä vaikutukset voisivat olla hyödyllisiä iskemiantilanteessa verrattuna tavanomaisiin sydämen supistuvuutta parantaviin lääkkeisiin, jotka lisäävät merkittävästi iskemian pahentumisriskiä. Levosimendaanin oma puoliintumisaika on lyhyt, noin tunnin luokkaa. Sillä on kuitenkin aktiivinen metaboliitti, jonka poistuminen on huomattavasti hitaampaa ja sen ansiosta levosimendaanin vaikutus jatkuu myös hoidon lopettamisen jälkeen. Väitöskirjatyössä selvitettiin suonensisäisen ja suun kautta annosteltavan levosimendaanin tehoa, turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla. Menetelmät Levosimendaania annosteltiin jatkuvana suonensisäisenä infuusiona 6 tunnin ajan tai suun kautta enintään kuukauden ajan neljässä eri tutkimusasetelmassa yhteensä 557 akuuttia tai kroonista sepelvaltimotautia sairastavalle potilaalle. Tutkimuksissa seurattiin muutoksia sydämen sykkeessä ja verenpaineessa. Lisäksi potilailta otettiin toistetusti verinäytteitä farmakokineettisten suureiden määrittämiseksi. Tulokset Levosimendaani-infuusio oli tehokas ja turvallinen akuuttia ja kroonista sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla, se ei aiheuttanut sydänlihasiskemiaa eikä haitallista verenpainelaskua ja vähensi sydämen vajatoiminnan pahentumisen riskiä sekä kuolleisuutta. Kuolleisuutta vähentävä vaikutus ilmeni jo infuusion aikana ja jatkui jopa puolen vuoden saakka. Iskemian ja verenpainelaskun lisääntyvyyttä lumelääkkeen verrattuna nähtiin vain korkeamalla, 0.4 µg/kg/min annoksella. Levosimendaani paransi sydämen supistuvuutta että sai aikaan vasodilataatiota, joka oli voimakaampi suonensisäisen annostuksen jälkeen. Levosimendaanin metaboliitin pitoisuudet suunkautisen annostuksen jälkeen nousivat annoksen kasvaessa ja sen ansiosta nähtiin myös sykkeen nousu. Kaikissa tutkimuksissa potilaat sietivät levosimendaania varsin hyvin.