Pharmacokinetic interactions affecting the antidiabetic repaglinide

Introduction Repaglinide is a short-acting drug, used to reduce postprandial hyperglycaemia in type 2 diabetic patients. Repaglinide is extensively metabolised, and its oral bioavailability is about 60%; its metabolites are mainly excreted into bile. In previous studies, the cytochrome P450 (CYP) 3A4 inhibitors itraconazole and clarithromycin have moderately increased the area under the concentration-time curve (AUC) of repaglinide. Gemfibrozil, a CYP2C8 inhibitor, has greatly increased repaglinide AUC, enhancing and prolonging its blood glucose-lowering effect. Rifampicin has decreased the AUC and effects of repaglinide. Aims The aims of this work were to investigate the contribution of CYP2C8 and CYP3A4 to the metabolism of repaglinide, and to study other potential drug interactions affecting the pharmacokinetics of repaglinide, and the mechanisms of observed interactions. Methods The metabolism of repaglinide was studied in vitro using recombinant human CYP enzymes and pooled human liver microsomes (HLM). The effect of trimethoprim, cyclosporine, bezafibrate, fenofibrate, gemfibrozil, and rifampicin on the metabolism of repaglinide, and the effect of fibrates and rifampicin on the activity of CYP2C8 and CYP3A4 were investigated in vitro. Randomised, placebo-controlled cross-over studies were carried out in healthy human volunteers to investigate the effect of bezafibrate, fenofibrate, trimethoprim, cyclosporine, telithromycin, montelukast and pioglitazone on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of repaglinide. Pretreatment with clinically relevant doses of the study drug or placebo was followed by a single dose of repaglinide, after which blood and urine samples were collected to determine pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Results In vitro, the contribution of CYP2C8 was similar to that of CYP3A4 in the metabolism of repaglinide (< 2 μM). Bezafibrate, fenofibrate, gemfibrozil, and rifampicin moderately inhibited CYP2C8 and repaglinide metabolism, but only rifampicin inhibited CYP3A4 in vitro. Bezafibrate, fenofibrate, montelukast, and pioglitazone had no effect on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of repaglinide in vivo. The CYP2C8 inhibitor trimethoprim inhibited repaglinide metabolism by HLM in vitro and increased repaglinide AUC by 61% in vivo (P < .001). The CYP3A4 inhibitor telithromycin increased repaglinide AUC 1.8-fold (P < .001) and enhanced its blood glucose-lowering effect in vivo. Cyclosporine inhibited the CYP3A4-mediated (but not CYP2C8-mediated) metabolism of repaglinide in vitro and increased repaglinide AUC 2.4-fold in vivo (P < .001). The effect of cyclosporine on repaglinide AUC in vivo correlated with the SLCO1B1 (encoding organic anion transporting polypeptide 1, OATP1B1) genotype. Conclusions The relative contributions of CYP2C8 and CYP3A4 to the metabolism of repaglinide are similar in vitro, when therapeutic repaglinide concentrations are used. In vivo, repaglinide AUC was considerably increased by inhibition of both CYP2C8 (by trimethoprim) and CYP3A4 (by telithromycin). Cyclosporine raised repaglinide AUC even higher, probably by inhibiting the CYP3A4-mediated biotransformation and OATP1B1-mediated hepatic uptake of repaglinide. Bezafibrate, fenofibrate, montelukast, and pioglitazone had no effect on the pharmacokinetics of repaglinide, suggesting that they do not significantly inhibit CYP2C8 or CYP3A4 in vivo. Coadministration of drugs that inhibit CYP2C8, CYP3A4 or OATP1B1 may increase the plasma concentrations and blood glucose-lowering effect of repaglinide, requiring closer monitoring of blood glucose concentrations to avoid hypoglycaemia, and adjustment of repaglinide dosage as necessary.

Tyypin 2 diabeetikoiden hoidossa käytetään yleisesti insuliinin eritystä lisääviä lääkeaineita, kuten sulfonyyliurea-ryhmän lääkkeitä, sekä näitä uudempia ja lyhytvaikutteisempia lääkkeitä, kuten repaglinidia (kauppanimi NovoNorm). Insuliinin eritystä lisäävien lääkkeiden käyttöön voi liittyä haittavaikutuksia, tyypillisenä riskinä on verensokerin laskeminen liian matalaksi (hypoglykemia). Erityisesti diabeteslääkkeiden pitoisuuksia kohottavat lääkeyhteisvaikutukset saattavat aiheuttaa yllättäviä ja vaarallisia hypoglykemioita. Repaglinidi hajoaa elimistössä entsymaattisen aineenvaihdunnan välityksellä, pääosin sytokromi P450-ryhmän entsyymien (CYP-entsyymit) avulla. CYP-entsyymejä on mm. maksassa ja ohutsuolessa. Aikaisemmissa suomalaisissa tutkimuksissa on havaittu, että lipidilääke gemfibrotsiili nostaa voimakkaasti repaglinidin pitoisuuksia veressä, sekä voimistaa ja pidentää sen verensokeria laskevaa vaikutusta. Gemfibrotsiililla on useita muitakin merkittäviä yhteisvaikutuksia, mutta sen tarkempi yhteisvaikutusmekanismi on ollut epäselvä. Tässä työssä selvitettiin in vitro-tutkimuksilla (koeputkiolosuhteissa) CYP2C8- ja CYP3A4-entsyymien merkitystä repaglinidin hajoamisessa, käyttäen terapeuttisia repaglinidipitoisuuksia vastaavaa tasoa. Koehenkilötutkimusten (in vivo-tutkimukset) ja in vitro-tutkimusten avulla tutkittiin repaglinidin mahdollisia yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa, sekä selvitettiin havaittujen yhteisvaikutusten mekanismeja. In vitro-tutkimuksissa käytettiin ihmisen maksan mikrosomeja ja CYP-entsyymejä. Kliinisissä lääketutkimuksissa selvitettiin seitsemän eri lääkkeen vaikutusta repaglinidin pitoisuuksiin ja vaikutuksiin. Tutkimukset tehtiin vapaaehtoisilla koehenkilöillä käyttäen lumekontrolloitua ja vaihtovuoroista koeasetelmaa. Koehenkilöille annettiin tavanomaisia hoitoannoksia tutkimuslääkkeitä muutaman päivän ajan, ja tämän jälkeen kerta-annos repaglinidia. Koehenkilöistä kerättiin useita verinäytteitä, joista lääkepitoisuudet määritettiin käyttäen herkkiä massaspektrometrisiä menetelmiä. CYP2C8-entsyymiä estävä mikrobilääke trimetopriimi nosti repaglinidin pitoisuuksia 61 % in vivo, ja esti repaglinidin metaboliaa myös in vitro. CYP3A4-entsyymiä estävä antibiootti telitromysiini nosti repaglinidipitoisuudet 1,8-kertaisiksi in vivo, ja voimisti sen verensokeria laskevaa vaikutusta. Immunosuppressiivinen lääkeaine siklosporiini nosti repaglinidipitoisuuksia tutkituista lääkkeistä voimakkaimmin, 2,4-kertaisiksi, todennäköisesti estämällä CYP3A4-entsyymiä ja repaglinidin siirtymistä maksaan OATP1B1-kuljetusproteiinin välityksellä. Lipidilääkkeet betsa- ja fenofibraatti eivät vaikuttaneet repaglinidin pitoisuuksiin, vaikka niillä oli in vitro-olosuhteissa samanlainen estovaikutus repaglinidin metaboliaan kuin niiden sukulaislääke gemfibrotsiililla. Astmalääke montelukasti ja diabeteslääke pioglitatsoni eivät myöskään vaikuttaneet repaglinidin pitoisuuksiin, vaikka aikaisempien in vitro-tutkimusten perusteella yhteisvaikutusta oli pidetty todennäköisenä. In vitro-tutkimuksissa CYP3A4:n ja CYP2C8:n osuudet repaglinidin hajoamisessa olivat yhtä suuret käytettäessä terapeuttisia repaglinidipitoisuuksia. Nyt tehdyt havainnot ovat hoidollisesti merkittäviä, ja selittävät aiemmin tehtyjä havaintoja repaglinidin yhteisvaikutuksista. CYP2C8- ja CYP3A4-entsyymejä tai OATP1B1-kuljettajaproteiinia estävien lääkkeiden samanaikainen käyttö voi nostaa repaglinidin pitoisuuksia ja voimistaa sen verensokeria laskevaa vaikutusta. Tällaisessa tilanteessa verensokeritasoa on seurattava hypoglykemian välttämiseksi, ja repaglinidin annostusta tarvittaessa pienennettävä. Betsa- ja fenofibraatti, montelukasti, ja pioglitatsoni eivät vaikuttaneet repaglinidipitoisuuksiin viitaten siihen, että ne eivät potilailla käytetyillä annoksilla merkittävästi estä CYP2C8- tai CYP3A4-välitteistä lääkeainemetaboliaa. Yleisemmällä tasolla tulokset korostavat kliinisten tutkimusten tärkeyttä varmistettaessa in vitro-löydöksiin perustuvia ennusteita lääkeyhteisvaikutuksista.