Timing of puberty : Genetic regulation

In the general population, the timing of puberty is normally distributed. This variation is determined by genetic and environmental factors, but the exact mechanisms underlying these influences remain elusive. The purpose of this study was to gain insight into genetic regulation of pubertal timing. Contributions of genetic versus environmental factors to the normal variation of pubertal timing were explored in twins. Familial occurrence and inheritance patterns of constitutional delay of growth and puberty, CDGP (a variant of normal pubertal timing), were studied in pedigrees of patients with this condition. To ultimately detect genes involved in the regulation of pubertal timing, genetic loci conferring susceptibility to CDGP were mapped by linkage analysis in the same family cohort. To subdivide the overall phenotypic variance of pubertal timing into genetic and environmental components, genetic modeling based on monozygous twins sharing 100% and dizygous twins sharing 50% of their genes was used in 2309 girls and 1828 boys from the FinnTwin 12-17 study. The timing of puberty was estimated from height growth, i.e. change in the relative height between the age when pubertal growth velocity peaks in the general population and adulthood. This reflects the percentage of adult height achieved at the average peak height velocity age, and thus, pubertal timing. Boys and girls diagnosed with CDGP were gathered through medical records from six pediatric clinics in Finland. First-degree relatives of the probands were invited to participate by letter; altogether, 286 families were recruited. When possible, families were extended to include also second-, third-, or fourth-degree relatives. The timing of puberty in all family members was primarily assessed from longitudinal growth data. Delayed puberty was defined by onset of pubertal growth spurt or peak height velocity taking place 1.5 (relaxed criterion) or 2 SD (strict criterion) beyond the mean. If growth data were unavailable, pubertal timing was based on interviews. In this case, CDGP criteria were set as having undergone pubertal development more than 2 (strict criterion) or 1.5 years (relaxed criterion) later than their peers, or menarche after 15 (strict criterion) or 14 years (relaxed criterion). Familial occurrence of strict CDGP was explored in families of 124 patients (95 males and 29 females) from two clinics in Southern Finland. In linkage analysis, we used relaxed CDGP criteria; 52 families with solely growth data-based CDGP diagnoses were selected from all clinics. Based on twin data, genetic factors explain 86% and 82% of the variance of pubertal timing in girls and boys, respectively. In families, 80% of male and 76% of female probands had affected first-degree relatives, in whom CDGP was 15 times more common than the expected (2.5%). In 74% (17 of 23) of the extended families with only one affected parent, familial patterns were consistent with autosomal dominant inheritance. By using 383 multiallelic markers and subsequently fine-mapping with 25 additional markers, significant linkage for CDGP was detected to the pericentromeric region of chromosome 2, to 2p13-2q13 (multipoint HLOD 4.44, α 0.41). The findings of the large twin study imply that the vast majority of the normal variation of pubertal timing is attributed to genetic effects. Moreover, the high frequency of dominant inheritance patterns and the large number of affected relatives of CDGP patients suggest that genetic factors also markedly contribute to constitutional delay of puberty. Detection of the locus 2p13-2q13 in the pericentromeric region of chromosome 2 associating with CDGP is one step towards unraveling the genes that determine pubertal timing.

Murrosiän alkamisen ajankohta noudattaa terveessä väestössä normaalijakaumaa. Tätä vaihtelua määräävät vaikutusmekanismeiltaan osin vielä puutteellisesti tunnetut geneettiset ja ympäristötekijät. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää murrosiän aikataulun geneettistä säätelyä. Tervettä väestöä edustavilla kaksosilla tutkittiin geneettisen ja ympäristövaikutuksen osuutta murrosiän aikataulun normaalivaihteluun. Normaalia ääripäätä edustavan myöhäisen murrosiän esiintymistä suvuissa ja periytymismalleja tutkittiin perheaineistossa. Kytkentäanalyysillä kartoitettiin perheissä viivästyneeseen murrosikään kytkeytyviä geenialueita, mistä tulevaisuuden tavoitteena on tunnistaa murrosiän käynnistymistä sääteleviä geenejä. Tutkimuksen kaksosaineisto käsitti FinnTwin 12-17 kohortin 2309 tyttöä ja 1828 poikaa. Murrosiän normaalivaihtelu jaettiin, perustuen samanmunaisten kaksosten geneettiseen identtisyyteen erimunaisten kaksosten jakaessa vain noin 50% geeneistään, geneettisten ja ympäristötekijöiden määräämiin osuuksiin. Murrosiän aikataulun mittarina käytettiin suhteellisen pituuden muutosta aikuisiän ja väestön keskimääräisen murrosiän kasvupyrähdyksen huippunopeusiän välillä, mikä heijastaa ko. murrosiän ajankohdan jälkeen jäljellä olevaa kasvua ja siten murrosiän aikataulua. Tutkimuksen toisen aineiston muodostivat potilaat ja heidän perheensä. Konstitutionaalisesti viivästyneen murrosiän vuoksi kuudessa suomalaisessa sairaalassa tutkittuja poikia ja tyttöjä vanhempineen, sisaruksineen ja mahdollisuuksien mukaan myös kaukasempine sukulaisineen pyydettiin osallistumaan tutkimukseen. Osallistuvia perheitä oli 286. Murrosiän ajoitus perheenjäsenillä määritettiin kasvukäyriltä murrosiän kasvupyrähdyksen ajankohdan perusteella. Murrosikä todettiin viivästyneeksi, mikäli kasvupyrähdyksen alku tai huippunopeus ajoittui 1.5 tai 2 SD:ta keskimääräistä myöhäisempään ikään. Kaikki tutkittavat myös haastateltiin, mitä käytettiin hyväksi murrosiän ajankohdan määrittämisessä kasvutietojen puuttuessa. Viivästyneen murrosiän (2 SD kriteeri) periytymistä tutkittiin 124 (95 pojan, 29 tytön) pääkaupunkiseudun potilaan suvussa, kun taas kytkentäanalyysiin valittiin 52 sukua koko Suomesta. Kytkentäanalyysiin sopiviksi katsottiin suvut, joissa kasvutietoihin perustuva viivästynyt murrosikä (1.5 SD kriteeri) todettiin vain toisella potilaan vanhemmista ja osalla tämän sukulaisista. Kaksostutkimuksen perusteella murrosiän alkamisiän normaalivaihtelusta 86% (tytöt) ja 82% (pojat) on geneettisistä tekijöistä johtuvaa. Viivästyneen murrosiän vuoksi tutkituista pojista 80%:lla ja tytöistä 76%:lla todettiin samanlainen ominaisuus myös vähintään yhdellä ensimmäisen asteen sukulaisella. Näillä viivästynyttä murrosiän kasvupyrähdystä oli 15 kertaisesti väestön keskimääräiseen 2 SD:tä myöhäisempään kasvupyrähdykseen nähden (2.5%). Viivästynyt murrosikä periytyi vallitsevasti 74%:ssa (17/23) niistä kaukaisempiinkin sukulaisiin laajennetuista suvuista, joissa vain toinen potilaan vanhemmista oli murrosiässään viivästynyt. Koko genomin kartoituksella ja kytkentäanalyysillä hienokartoituksineen viivästyneeseen puberteettiin kytkeytyi merkitsevästi kromosomialue 2p13-2q13 (multipoint HLOD 4.44; α 0.41). Tutkimus osoittaa, että geneettiset tekijät määräävät suurelta osin murrosiän aikataulun normaalivaihtelua ja pääasiassa siis säätelevät murrosiän käynnistymistä. Ominaisuus kehittyä murrosiässään keskimääräistä myöhäisemmin on vahvasti perinnöllinen. Viivästyneen murrosiän usein vallitseva periytymistaipumus kertoo geneettisten tekijöiden vahvasta vaikutuksesta ilmiasuun ja mahdollisuudesta paikantaa tätä ominaisuutta määrääviä geneettisiä tekijöitä kytkentäanalyysillä. Tutkimuksessa viivästyneeseen murrosikään kytkeytyikin merkitsevästi 2p13-2q13 kromosomialue. Tämä sisältänee murrosiän alkamisen säätelyssä merkityksellisen aiemmin vielä tuntemattoman geenin, jonka tunnistaminen tulee auttamaan murrosiän aikataulun säätelyn ja vielä osin tuntemattomien murrosiän käynnistysmekanismien selvittämisessä.