Conjunctival Melanoma in Finland 1967-2000: a population-based study

Eighty-five new cases of conjunctival melanoma (CM) were diagnosed in Finland between 1967 and 2000. The annual crude incidence of CM was 0.51 per million inhabitants. The average age-adjusted incidence of 0.54 doubled during the study period, analogous to the increase in the incidence of cutaneous malignant melanoma during this period, suggesting a possible role for ultraviolet radiation in its pathogenesis. Nonlimbal tumors were more likely than limbal ones to recur and they were associated with decreased survival. Increasing tumor thickness and recurrence of the primary tumor were other clinical factors related to death from CM. The histopathologic specimens of 85 patients with CM melanoma were studied for cell type, mitotic count, tumor-infiltrating lymphocytes and macrophages, mean vascular density, extravascular matrix loops and networks, and mean diameter of the ten largest nucleoli (MLN). The absence of epithelioid cells, increasing mitotic count and small MLN were associated with shorter time to recurrence according to the Cox univariate regression. None of the histopathologic variables was associated with mortality from CM. Four (5%) patients had a CM limited to the cornea without evidence of a tumor other than primary acquired melanosis of the conjunctiva. Because there are no melanocytes in the cornea, the origin of these melanomas most likely is the limbal conjunctiva. All four corneally displaced CM were limited to the epithelium, and none of the patients developed metastases. An anatomic sub-classification based on my patients and world literature was developed for corneally displaced CM. In 20 patients the metastatic pattern could be determined. Ten patients had initial systemic metastases detected, nine had initial regional metastases, and in one case the two types were detected simultaneously. The patients most likely to develop either type of initial metastases were those with nonlimbal conjunctival melanoma, those with a primary tumor more than 2 mm thick, and those with a recurrent conjunctival melanoma. Approximately two thirds of the patients had limbal CM, a location associated with good prognosis. One third, however, had a primary CM originating outside the limbus. In these patients the chance of developing local recurrences as well as systemic metastases was significantly higher than in patients with limbal CM. Each recurrence accompanies an increased risk of developing metastases, and recurrences contribute to death along with increasing tumor thickness and nonlimbal tumor location. In my data, an equal number of patients with initial locoregional and systemic metastasis existed. Patients with limbal primary tumors less than 2 mm in thickness rarely experienced metastases, unless the tumor recurred. Consequently, the patients most likely to benefit from sentinel lymph node biopsy are those who have nonlimbal tumors, CM that are over 2 mm thick, or recurrent CM. The histopathology of CM differs from that of uveal melanoma. Microvascular factors did not prove to be of prognostic importance, possibly due to the fact that CM at least as often disseminates first to the regional lymph nodes, unlike uveal melanoma that almost always disseminates hematogenously.

Väitöskirjatutkimukseni koostui neljästä osatyöstä. Ensimmäisessä osatyössä tutkittiin silmän sidekalvon pahanlaatuisen melanooman yleisyyttä ja ennustetta Suomessa vuosina 1967-2000. Tutkimusjakson aikana Suomessa todettiin 85 uutta tapausta. Sidekalvomelanooman ilmaantuvuus tutkimusjaksolla oli keskimäärin 0.51 uutta tapausta miljoonaa asukasta kohden vuodessa. Vuosittainen ikävakioitu ilmaantuvuus kasvoi tutkimusjakson aikana samaa tahtia ihomelanooman ilmaantuvuuden kanssa viitaten ultraviolettisäteilyn mahdolliseen osuuteen myös sidekalvomelanoomalle altistavana tekijänä. Sidekalvomelanooman paikallinen uusiminen oli yleistä, 36 prosentilla potilaista tauti uusiutui ainakin kerran. Viisivuotiskuolleisuus sidekalvomelanoomaan oli 17 % ja kymmenvuotiskuolleisuus 33 %. Kliinisistä tekijöistä melanooman sijainti limbuksen, eli sarveiskalvoon rajautuvan sidekalvon, ulkopuolella ennusti sekä taudin paikallista uusiutumista, että menehtymistä melanoomaan. Taudin paikallinen uusiutuminen ja paksuus olivat myös ennusteen kannalta epäsuotuisia tekijöitä. Yli kaksi millimetriä paksujen kasvainten ennuste oli huonompi kuin tätä ohuempien. Toisessa osatyössä analysoitiin sidekalvomelanooman harvinaista alatyyyppiä, sarveiskalvolla kasvavia melanoomia joita on aiemmin kutsuttu sarveiskalvon melanoomiksi. Sarveiskalvolla ei kuitenkaan normaalisti esiinny melanosyyttejä ja nämä harvinaiset kasvaimet ovatkin todennäköisimmin peräisin sidekalvolta vaeltaneista melanosyyteistä. Kolmannessa osatyössä tutkittiin laajasti sidekalvomelanooman mikroskooppista kudosrakennetta. Tältä osin sidekalvon melanooma osoittautui varsin samanlaiseksi kuin yleisempi ja paremmin tunnettu silmän suonikalvon melanooma. Toisin kuin suonikalvomelanoomassa, kudosrakenteeseen eli histopatologiaan liittyvät tekijät eivät osoittautuneet kuitenkaan ennusteen kannalta tärkeiksi. Tämä voi johtua näiden kasvainten erilaisesta leviämistavasta; suonikalvomelanooma leviää aina veriteitse kun taas sidekalvomelanooma leviää ainakin yhtä usein aluksi paikalllisiin imusolmukkeisiin. Viimeisessä osatyössä tutkittiin taudin leviämistä eli metastasointia ja sitä mitkä potilaat todennäköisesti hyötyisivät vartijaimusolmukebiopsiasta jolla pyritään löytämään varhain paikallisia imusolmukemetastaaseja. Vaikka vartijaimusolmukebiopsiaa käytetään yleisesti mm. ihomelanoomassa, on sitä käytetty sidekalvomelanoomassa toistaiseksi vain kokeiluluonteisesti. Puolelle niistä potilaista joille kehittyi muualle elimistöön levinnyt melanooma, oli ensimmäinen metastaasipaikka paikallinen imusolmuke. Vartijaimusolmukebiopsiasta hyötyisivät todennäköisimmin ne potilaan joilla on limbuksen ulkopuolella sijaitseva sidekalvomelanooma, yli kaksi millimetriä paksu kasvain tai uusiutuva sidekalvomelanooma. Sidekalvomelanooma on harvinainen kasvain, jota esiintyy lähinnä vain valkoihoisissa väestöissä. Tutkimukseni osoitti ensimmäistä kertaa tämän melanoomatyypin yleistyneen viimeisten vuosikymmenien aikana. Väitöskirjatutkimus antaa väestöpohjaista tietoa tämän harvinaisen syöpäkasvaimen luonteesta ja ennusteesta. Tämän tiedon perusteella voidaan toivottavasti jatkossa kehittää sidekalvomelanooman hoitoa ja siten parantaa potilaiden ennustetta.