Therapeutic hypothermia after cardiac arrest : Studies on neurological and cardiological outcome and prediction of outcome in hypothermia-treated patients resuscitated from out-of-hospital cardiac arrest

The outcome of the successfully resuscitated patient is mainly determined by the extent of hypoxic-ischemic cerebral injury, and hypothermia has multiple mechanisms of action in mitigating such injury. The present study was undertaken from 1997 to 2001 in Helsinki as a part of the European multicenter study Hypothermia after cardiac arrest (HACA) to test the neuroprotective effect of therapeutic hypothermia in patients resuscitated from out-of-hospital ventricular fibrillation (VF) cardiac arrest (CA). The aim of this substudy was to examine the neurological and cardiological outcome of these patients, and especially to study and develop methods for prediction of outcome in the hypothermia-treated patients. A total of 275 patients were randomized to the HACA trial in Europe. In Helsinki, 70 patients were enrolled in the study according to the inclusion criteria. Those randomized to hypothermia were actively cooled externally to a core temperature 33 ± 1ºC for 24 hours with a cooling device. Serum markers of ischemic neuronal injury, NSE and S-100B, were sampled at 24, 36, and 48 hours after CA. Somatosensory and brain stem auditory evoked potentials (SEPs and BAEPs) were recorded 24 to 28 hours after CA; 24-hour ambulatory electrocardiography recordings were performed three times during the first two weeks and arrhythmias and heart rate variability (HRV) were analyzed from the tapes. The clinical outcome was assessed 3 and 6 months after CA. Neuropsychological examinations were performed on the conscious survivors 3 months after the CA. Quantitative electroencephalography (Q-EEG) and auditory P300 event-related potentials were studied at the same time-point. Therapeutic hypothermia of 33ºC for 24 hours led to an increased chance of good neurological outcome and survival after out-of-hospital VF CA. In the HACA study, 55% of hypothermia-treated patients and 39% of normothermia-treated patients reached a good neurological outcome (p=0.009) at 6 months after CA. Use of therapeutic hypothermia was not associated with any increase in clinically significant arrhythmias. The levels of serum NSE, but not the levels of S-100B, were lower in hypothermia- than in normothermia-treated patients. A decrease in NSE values between 24 and 48 hours was associated with good outcome at 6 months after CA. Decreasing levels of serum NSE but not of S-100B over time may indicate selective attenuation of delayed neuronal death by therapeutic hypothermia, and the time-course of serum NSE between 24 and 48 hours after CA may help in clinical decision-making. In SEP recordings bilaterally absent N20 responses predicted permanent coma with a specificity of 100% in both treatment arms. Recording of BAEPs provided no additional benefit in outcome prediction. Preserved 24- to 48-hour HRV may be a predictor of favorable outcome in CA patients treated with hypothermia. At 3 months after CA, no differences appeared in any cognitive functions between the two groups: 67% of patients in the hypothermia and 44% patients in the normothermia group were cognitively intact or had only very mild impairment. No significant differences emerged in any of the Q-EEG parameters between the two groups. The amplitude of P300 potential was significantly higher in the hypothermia-treated group. These results give further support to the use of therapeutic hypothermia in patients with sudden out-of-hospital CA.

Viilennyshoito parantaa kammiovärinästä elvytetyn potilaan ennustetta Sydänpysähdys aiheuttaa hapenpuutteesta johtuvan aivovaurion, jonka laajuus on elvytetyn potilaan ennusteeseen eniten vaikuttava tekijä. Ennen terapeuttisen hypotermian käyttöönottoa sydänpysähdyksestä onnistuneesti elvytetyistä potilaista noin puolet on menehtynyt sairaalassa hapenpuutteesta johtuvaan aivovaurioon ja eloonjääneistä joka toisella on ollut todettavissa aivovaurio, tavallisimmin kognitiivisen tason lasku ja muistihäiriö. Hypotermian tiedetään ehkäisevän tätä hypoksis-iskeemistä aivovauriota usealla eri vaikutusmekanismilla. Tämä väitöskirjatyö toteutettiin 1997-2001 osana eurooppalaista monikeskustutkimusta, jossa selvitettiin parantaako vuorokauden kestoinen viilennyshoito sairaalan ulkopuolella kammiovärinästä elvytettyjen potilaiden ennustetta. Erityisenä tavoitteena oli selvittää hoidon sydänvaikutuksia sekä vaikutusta neurologiseen toipumiseen ja tutkia hypotermiahoidon vaikutusta näiden potilaiden ennustearvioon. Monikeskustutkimukseen osallistui 275 potilasta, joista puolet satunnaistettiin viilennyshoitoon. Hypotermiaryhmän potilaiden ydinlämpö laskettiin ulkoista viilennyslaitetta käyttäen vuorokaudeksi 33°C tasolle. Muutoin hoito ei poikennut verrokkiryhmän hoidosta teho-osastolla. Helsingissä tutkimukseen satunnaistettiin 70 potilasta. Näille potilaille suoritetuissa lisätutkimuksissa selvitettiin hypotermiahoidon vaikutusta sydämen rytmihäiriöihin, sykevaihteluun, aivovauriota mittaaviin verenkierron merkkiaineisiin, herätevasteisiin sekä näiden ennusteelliseen merkitykseen. Lisäksi tutkittaville suoritettiin laaja-alainen neurologinen ja neuropsykologinen arvio kolmen kuukauden kuluttua sydänpysähdyksestä mahdollisten lievempien häiriöiden havaitsemiseksi. Monikeskustutkimuksessa todettiin hypotermiahoidon parantavan hyvän toipumisen mahdollisuutta sydänpysähdyksen jälkeen. Kuuden kuukauden kuluttua sydänpysähdyksestä hyvin toipuneiden osuus hypotermialla hoidetuista oli 55% ja normotermiaryhmässä 39%. Kuolleisuus hypotermiaryhmässä oli merkitsevästi alhaisempi kuin normotermiaryhmässä: 41% vs 55%. Helsingissä hypotermialla hoidetuista potilaista 69% ja verrokeista 47% saavutti hyvän toipumisasteen. Kliinisesti merkittävien sydämen rytmihäiriöiden esiintyvyys hoitoryhmissä ei poikennut toisistaan. Nouseva suunta 24 ja 48 tunnin kuluttua sydänpysähdyksestä otetuissa seerumin NSE-arvoissa (neuroni-spesifinen enolaasi) viittaa huonoon ennusteeseen. Hypotermiapotilailla NSE-arvot laskivat lähes poikkeuksetta, mikä viittaa siihen, että hypotermian vaikutusmekanismina on todellakin joko neuroprotektio tai veri-aivoesteen suojaus. Säilynyt sykevaihtelu hoidon alkuvaiheessa saattaa ennustaa hyvää lopputilaa. Puuttuvat aivokuoren tuntoherätevasteet ennustivat luotettavasti pysyvää tajuttomuutta, mutta kuuloherätevasteiden mittaamisesta ei todettu lisähyötyä. Hypotermian käyttö muuttaa neurologisen ennusteen arviointia, eikä luotettavaa neurologista ennustearviota voi tehdä hypotermian aikana tai pian sen päättymisen jälkeen. Kolmen kuukauden kohdalla ryhmien välillä ei todettu eroa kognitiivisessa suoriutumisessa: hypotermiaryhmässä 67% ja normotermiaryhmässä 44% potilaista esiintyi korkeintaan lieviä tai ei lainkaan kognitiivisia häiriöitä. Vähentynyt kuolleisuus ei siis tarkoittanut kognitiivisten häiriöiden lisääntymistä eloonjääneillä. Tulokset tukevat jo käyväksi hoidoksi kehittyneen terapeuttisen hypotermian käyttöä sairaalan ulkopuolella kammiovärinästä elvytetyillä sydänpysähdyspotilailla.