Airway Inflammation and Bronchial Hyperresponsiveness in Elite Cross-Country Skiers and in Patients with Newly Diagnosed Asthma: A Bronchial Biopsy Study

The objective of these studies was to evaluate possible airway inflammation and remodeling at the bronchial level in cross-country skiers without a prior diagnosis of asthma, and relate the findings to patients with mild chronic asthma and patients with newly diagnosed asthma. We also studied the association of airway inflammatory changes and bronchial hyperresponsivess (BHR), and treatment effects in cross-country skiers and in patients with newly diagnosed asthma. Bronchial biopsies were obtained from the subjects by flexible bronchoscopy, and the inflammatory cells (eosinophils, mast cells, T-lymphocytes, macrophages, and neutrophils) were identified by immunohistochemistry. Tenascin (Tn) immunoreactivity in the bronchial basement membrane (BM) was identified by immunofluorescence staining. Lung function was measured with spirometry, and BHR was assessed by methacholine (skiers) or histamine (asthmatics) challenges. Skiers with BHR and asthma-like symptoms were recruited to a drug-intervention study. Skiers were given treatment (22 weeks) with placebo or budesonide (400 µg bid). Patients with newly diagnosed asthma were given treatment for 16 weeks with placebo, salmeterol (SLM) (50 µg bid), fluticasone propionate (FP) (250 µg bid), or disodium cromoglicate (DSCG) (5 mg qid). Bronchial biopsies were obtained at baseline and at the end of the treatment period. In the skiers a distinct airway inflammation was evident. In their bronchial biopsy specimens, T-lymphocyte, macrophage, and eosinophil counts were, respectively greater by 43-fold (P<0.001), 26-fold (P<0.001, and 2-fold (P<0.001) in skiers, and by 70-fold (p>0.001), 63-fold (P<0.001), and 8-fold (P<0.001) in asthmatic subjects than in controls. In skiers, neutrophil counts were more than 2-fold greater than in asthmatic subjects (P<0.05). Tn expression was higher in skiers than in controls and lower in skiers than in mild asthmatics. No significant changes were seen between skiers with or without BHR in the inflammatory cell counts or Tn expression. Treatment with inhaled budesonide did not attenuate asthma-like symptoms, the inflammatory cell infiltration, or BM Tn expression in the skiers. In newly diagnosed asthmatic patients, SLM, FP, and DSCG reduced asthma symptoms, and need for rescue medication (P<0.04). BHR was reduced by doubling doses 2.78, 5.22, and 1.35 respectively (all P<0.05). SLM and placebo had no effect on cell counts or Tn expression. FP and DSCG reduced eosinophil counts in the bronchial biopsy specimens (P<0.02 and <0.048, respectively). No significant change in tenascin expression appeared in any treatment group. Regarding to atopy, no significant differences existed in the inflammatory cell counts in the bronchial mucosa of subjects with newly diagnosed asthma or in elite cross country skiers. Tn expression in the BM was significantly higher in atopic asthma than in those with nonatopic asthma. Airway inflammation occurred in elite cross-country skiers with and without respiratory symptoms or BHR. Their inflammatory cell pattern differed from that in asthma. Infiltration with eosinophils, macrophages, and mast cells was milder, but lymphocyte counts did not differ from counts in asthmatic airways. Neutrophilic infiltration was more extensive in skiers than in asthmatics. Remodeling took place in the skiers’ airways, as reflected by increased expression of BM tenascin These inflammatory changes and Tn expression may be caused by prolonged exposure of the lower airways to inadequately humidified cold air. In skiers inflammatory changes and remodeling were not reversed with anti-inflammatory treatment. In contrast, in patients with newly diagnosed asthma, anti-inflammatory treatment did attenuate eosinophilic inflammation in the bronchial mucosa. In skiers, anti-inflammatory treatment did not attenuate BHR as it did in asthmatic patients. The BHR in skiers was attenuated spontaneously during placebo treatment, with no difference from budesonide treatment. Lower training intensity during the treatment period may explain this spontaneous decrease in BHR. The origin of BHR probably differs in skiers and in asthmatics. No significant association between BHR and inflammatory cell counts or between BHR and Tn expression was evident in cross-country skiers or asthmatic subjects. Airway remodeling differed between atopic and nonatopic asthma. As opposed to nonatopic asthma, Tn expression was higher in atopic asthma and is related to inflammatory cell densities.

Kestävyyslajien urheilijoilla esiintyy tavanomaista enemmän astmaa ja astman kaltaisia oireita. Näistä oireista kärsivät myös sellaiset urheilijat, joilla ei ole astman suhteen riskitekijöitä, eikä aiemmin todettua astmaa. Astmaan liittyy poikkeava keuhkoputkien supistumistaipumus. Siinä oireiden taustalla on hengitysteiden tulehdusreaktio, jossa erityisesti eosinofiiliset ja lymfosyyttiset valkosolut kertyvät limakalvoille. Tähän tulehdusreaktioon liittyy myös keuhkoputken limakalvon pintakerroksen, epiteelin vaurio. Tähän vaurioon liittyen epiteelin tyvikalvolle voi ilmaantua tenaskiinia. Se on soluväliaineen proteiini, jota ei yleensä esiinny terveen aikuisen keuhkoputken limakalvolla, vaan sen esiintyminen rajoittuu keuhkojen kehitykseen. Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin kilpahiihtäjien ja astmaa sairastavien henkilöiden hengitysteiden koepaloja hengitysteiden tulehduksen selvittämiseksi. Tutkimus koostui neljästä osatyöstä, joissa kahdessa tutkittiin kilpahiihtäjiä ja kahdessa äskettäin astmaan sairastuneita henkilöitä. Hiihtäjien osalta löydöksiä verrattiin terveiden koehenkilöiden ja lievää kroonista astmaa sairastavien henkilöiden löydöksiin. Keuhkojen toimintakokeiden lisäksi tutkittaville tehtiin keuhkoputkien tähystystutkimus, jonka yhteydessä otettiin koepalat keuhkoputkien limakalvoilta. Niistä tutkittiin tulehdussolujen määrät ja tyvikalvon tenaskiinin paksuus. Hiihtäjät, joilla ilmeni poikkeava keuhkoputkien supistumistaipumus sekä astman kaltaisia oireita, saivat lääkehoitoa (hengitettävä budesonidi tai lume). Äskettäin astmaan sairastuneet saivat hoidoksi hengitettävää salmeterolia (pitkävaikutteinen sympatomimeetti), flutikasonia (kortisoni), kromoglikaattia tai lumetta. Hoitojakson jälkeen keuhkojen toimintakokeet ja keuhkoputkien tähystys koepaloineen toistettiin. Hiihtäjillä keuhkoputkien poikkeava supistumistaipumus oli tavallista. Sitä esiintyi jopa 75 %:lla tutkituista. Heillä limakalvoilla esiintynyt tulehdussolujen määrä oli selvästi suurempi kuin terveillä verrokeilla. Lievää kroonista astmaa sairastaviin verrattuna hiihtäjien keuhkoputkien limakalvoilta löytyi vähemmän eosinofiilisia valkosoluja sekä syöttösoluja mutta enemmän neutrofiilisia valkosoluja. Muita tulehdussoluja (lymfosyytit ja makrofaagit) nähtiin hiihtäjillä saman verran kuin kroonista astmaa sairastavilla. Tenaskiinin paksuus tyvikalvolla oli hiihtäjillä ja astmaatikoilla suurempi kuin terveillä verrokeilla, joilla sitä esiintyi vain vähän jos ollenkaan. Tenaskiinin paksuus oli suurempi atooppisilla kuin ei-atooppisilla astmaatikoilla. Hiihtäjillä anti-inflammatorinen hoito hengitettävällä budesonidilla ei vähentänyt limakalvojen tulehdussolujen määrää merkittävästi. Se ei myöskään vähentänyt astman kaltaisia oireita. Astmaatikoilla hoito hengitettävällä flutikasonilla tai kromoglikaatilla vähensi eosinofiilista tulehdusta keuhkoputkissa sekä lievensi keuhkoputkien supistumistaipumusta. Salmeteroli tai lumelääke eivät vähentäneet astmaattista tulehdusta keuhkoputkissa. Salmeteroli vähensi keuhkoputkien supistumistaipumusta, kun taas lumelääkkeellä ei ollut siihen vaikutusta. Hiihtäjillä urheilusuorituksiin liittyy voimakkaasti suurentunut keuhkotuuletus. Se aiheuttaa hengitysteiden kuivumista, joka todennäköisesti on syynä tutkimuksessa todettuun hengitysteiden tulehdukseen. Tenaskiinin ilmaantuminen hengitysteihin sekä hiihtäjillä että astmaatikoilla todennäköisesti oli merkkinä epiteelin vauriosta. Tulehdusreaktio ei liittynyt keuhkoputkien supistumistaipumukseen hiihtäjillä eikä astmaatikoilla mutta allergista astmaa sairastavilla supistumistaipumus liittyi eosinofiilisen tulehdukseen hengitysteissä. Hiihtäjillä hengitettävä kortisoni ei tässä tutkimuksessa tehonnut tulehdukseen, jonka todettiin olevan erilainen verrattuna astmaatikoilla havaittuun tulehdukseen. Astmaatikoilla sekä hengitettävä kortisoni että kromoglikaatti vähensivät eosinofiilista tulehdusta.