Cutaneous porphyrias : Clinical and histopathological study

The prevalence of variegate porphyria (VP) (2.1:100 000, in 2006 n=108) was higher in Finland than elsewhere in European countries due to a founder effect (R152C). The incidence of VP was estimated at 0.2:1 000 000 based on the number of new symptomatic patients yearly. The prevalence of porphyria cutanea tarda (PCT) was 1.2:100 000 (in 2006 n=63), which is only one fourth of the numbers reported from other European countries. The estimated incidence of PCT was 0.5:1 000 000. Based on measurements of the uroporphyrinogen decarboxylase activity in erythrocytes, the proportion of familial PCT was 49% of the cases. The prevalence of erythropoietic protoporphyria (EPP) was at 0.8:100 000 (in 2006 n=39) including asymptomatic carriers of a mutation in the ferrochelatase (FECH) gene. The incidence of EPP was estimated at 0.1:1 000 000. After 1980 the penetrance was 37% among patients with VP. Of the mutation carriers (n=57) 30% manifested with skin symptoms. Frequency of skin symptom as only clinical sign was stable before or after 1980 (22% vs. 21%), but acute attacks became infrequent (29% vs. 7%). Of the symptomatic patients 30% had both acute attacks and skin symptoms and 80% had skin symptoms. Fragility (95%) and blistering (46%) of the skin in the backs of the hands were the most common skin symptoms. Transient correction of porphyrin metabolism using eight haem arginate infusions within five weeks had no effect on the skin symptoms in three of four patients with VP. In one case skin symptoms disappeared transiently. One patient with homozygous VP had severe photosensitivity since birth. Sensory polyneuropathy, glaucoma and renal failure developed during the 25-year follow-up without the presence of acute attacks. The I12T mutation was detected in both of his alleles in the protoporphyrinogen oxidase gene. Lack of skin symptoms and infrequency of acute attacks (1/9) in the patients with I12T mutation at the heterozygous stage indicate a mild phenotype (the penetrance 11%). Four mutations (751delGAGAA, 1122delT, C286T, C343T) in the FECH gene were characterised in four of 15 families with EPP. Burning pain (96%) and swelling (92%) of the sun-exposed skin were the major skin symptoms. Hepatopathy appeared in one of 25 symptomatic patients (4%). Clinical manifestations and associated factors of PCT were similar in the sporadic and familial types of PCT. The majority of the patients with PCT had one to three precipitating factors: alcohol intake (78%), mutations in hemochromatosis associated gene (50%), use of oestrogen (25% of women) and hepatitis B or C infections (25 %). Fatty liver disease (67%) and siderosis (67%) were commonly found in their liver biopsies. The major histopathological change of the sun-exposed skin in the patients with VP (n=20), EPP (n=8) and PCT (n=5) was thickening of the vessel walls of the upper dermis suggesting that the vessel wall is the primary site of the phototoxic reaction in each type of porphyria. The fine structure of the vessel walls was similar in VP, EPP and PCT consisting of the multilayered basement membrane and excess of finely granular substance between the layers which were surrounded by the band of homogenous material. EPP was characterised by amorphous perivascular deposits extending also to the extravascular space. In direct immunofluorescence study homogenous IgG deposits in the vessel walls of the upper dermis of the sun-exposed skin were demonstrated in each type of porphyria. In EPP the excess material around vessel walls consisted of other proteins such as serum amyloid protein, and kappa and lambda light chains in addition to the basement membrane constituents such as collagen IV and laminin. These results suggest that the alterations of the vessel walls are a consequence of the repeated damage and the repairing process in the vessel wall. The microscopic alterations could be demonstrated even in the normal looking but sun-exposed skin of the patients with EPP during the symptom-free phase suggesting that vascular change can be chronic. The stability of vascular changes in the patients with PCT after treatment indicates that circulating porphyrins are not important for the maintenance of the changes.

Porfyriat ovat perinnöllisiä aineenvaihduntasairauksia, jotka aiheutuvat hemin biosynteesin entsyymien häiriöstä. Tämä johtaa porfyriinien liikatuotantoon maksassa tai luuytimessä. Porfyriineillä on kyky reagoida valoenergian kanssa, jonka johdosta ne aiheuttavat potilaille valoherkkyyttä. Väitöskirjatyössä selvitettiin iho-oireisten porfyrioiden, porphyria variegatan (PV), porphyria cutanea tardan (PCT) ja erytropoieettisen protoporfyrian (EPP) esiintymistä Suomessa ennen 1980 ja 1980-2006 välisenä aikana. PV:n esiintyvyys oli 2.1:100 000 (108 potilasta), mikä on korkeampi kuin muissa Euroopan maissa. PV:n sairastavuus oli 0.2:1 000 000. PCT:n esiintyvyys oli 1.2:100 000 (63 potilasta), mikä on huomattavasti alhaisempi kuin muualla Euroopassa. PCT:n sairastavuus oli 0.5:1 000 000. Punasolujen uroporfyrinogeenidekarboksylaasin aktivisuus todettiin alentuneeksi 49 %:lla potilaista, mikä viittaa suvussa esiintyvään tautimuodon (tyyppi II PCT) olevan oletettua tavallisemman. EPP:n esiintyvyys oli 0.8:100 000 (39 potilasta) ja sairastavuus 0.1:1 000 000. EPP-potilaita löytyi 15:sta eri suvusta. Vuoden 1980 jälkeen todetuista yli 14 vuotiaista PV-potilaista (57), joilla oli löytynyt mutaatio, 30 %:lla esiintyi iho-oireita ja kaikkiaan 37 %:lla esiintyi akuutteja porfyriakohtauksia ja/tai iho-oireita. Kun vertailtiin oireiden esiintymistä ennen vuotta 1980 ja sen jälkeen diagnosoiduilla potilailla, akuuttien kohtausten tiheys oli vähentynyt oleellisesti (51 %:vs 18 % potilaista), kun taas iho-oireiden esiintyminen oli lähes ennallaan (44 % vs 30 % potilaista). Lähes kaikilla oireisilla potilailla (80 %) esiintyi iho-oireita. Valoherkkyys ilmeni yleisimmin kädenselkien ihon haaavautumisalttiutena (95 % potilaista) ja rakkulointina (46 % potilaista). Koska PV:n iho-oireisiin ei ole hoitoa tarjolla, tutkimme toistuvien hemiarginaatti-infuusioiden tehoa viiden viikon aikana neljällä iho-oireisella potilaalla. Hoito korjasi tilapäisesti porfyriiniaineenvaihdunnan häiriön kaikilla potilailla, mutta iho-oireet hävisivät ainoastaan yhdellä potilaalla. Väitöskirjatyössä löydettiin neljä ferrokelataasigeenin mutaatiota (751delGAGAA, 1122delT, C286T, C343T) neljässä eri EPP-suvussa. Yleisimmät iho-oireet 25:lla valoherkkyydestä kärsivällä potilaalla olivat ihon polttelu (96 % potilaista) ja turvotus (92 % potilaista) heti auringolle altistumisen jälkeen. Yhdelle potilaalle kehittyi maksavaurio taudin komplikaationa. PCT:ssä iho-oireet sekä taudille altistavat tekijät olivat samanlaisia hankitussa (tyyppi I) ja periytyvässä (tyyppi II) tautimuodoissa. Yleisimmät altistavat tekijä olivat alkoholin käyttö (78%) ja hemokromatoosigeenin mutaatiot (50%). Hieman harvinaisempia altistavia tekijöitä olivat hepatiitti B tai C infektio (25 %) sekä naisilla estrogeenivalmisteiden käyttö (25%). Maksan toiminta kuvaavat transaminaasi-arvot olivat koholla 80 %:lla potilaista. Maksabiopsiassa, joka oli tehty 21 potilaalle, yleisin löydös oli maksan rasvoittuminen (67%) sekä sideroosi (67%). PCT:n iho-oireet olivat samanlasia kuin PV:ssä, jonka johdosta oikea diagnoosin määritys plasman, virtsan ja ulosteen porfyriinien mittauksella on tärkeä. Valolle altistuneen ihon histopatologisessa tutkimuksessa keskeisin löydös kaikissa ihoporfyrioissa oli ylädermiksen verisuonten seinämän paksuuntuminen, joka tuli parhaiten esiin PAS-värjäyksessä. Elektronimikroskooppisessa tutkimuksessa todettiin verisuonten seinämissä monikerroksinen tyvikalvo ja homogeenisen materiaalin kertyminen seinämän ympärille. EPP:ssä havaittiin huomattavia ylimääräisen materiaalin kertymiä myös verisuonten seinämän ulkopuolella. Näissä kertymissä sekä verisuonten seinämissä osoitettiin osoitettiin verenkierrosta peräisin olevien proteiinien sekä tyvikalvon rakenneaineiden kasautumista. Immunofluoresenssitutkimuksessa todettiin IgG:n kertyminen verisuonten seinämään kaikissa ihoporfyrioissa. Löydökset viittaavat siihen, että verisuonen seinämä on ensisijainen vauriokohta ihon valoreaktiossa. Havaitut muutokset kehittyvät todennäköisesti toistuvien seinämävaurioiden seurauksena. Ihon mikroskooppiset muutokset olivat osoitettavissa EPP:ssä myös oireettomana kautena ja PCT:ssä muutokset säilyivät myös sen jälkeen kun tauti oli hoidettu remissioon. Tulokset viittaavat siihen että ihon mikroskooppiset muutokset ovat kroonisia. Todetut histopatologiset muutokset eivät ole spesifisiä porfyrialle, jonka johdosta porfyriadiagnoosin tulee aina perustua veren, virtsan ja ulosteen porfyriinimittauksiin.