Randomised Evaluation of New Technologies within the Population‐Based Cervical Cancer Screening Programme in Finland: Cross‐Sectional Performance and Validity

A randomised and population-based screening design with new technologies has been applied to the organised cervical cancer screening programme in Finland. In this experiment the women invited to routine five-yearly screening are individually randomised to be screened with automation-assisted cytology, human papillomavirus (HPV) test or conventional cytology. By using the randomised design, the ultimate aim is to assess and compare the long-term outcomes of the different screening regimens. The primary aim of the current study was to evaluate, based on the material collected during the implementation phase of the Finnish randomised screening experiment, the cross-sectional performance and validity of automation-assisted cytology (Papnet system) and primary HPV DNA testing (Hybrid Capture II assay for 13 oncogenic HPV types) within service screening, in comparison to conventional cytology. The parameters of interest were test positivity rate, histological detection rate, relative sensitivity, relative specificity and positive predictive value. Also, the effect of variation in performance by screening laboratory on age-adjusted cervical cancer incidence was assessed. Based on the cross-sectional results, almost no differences were observed in the performance of conventional and automation-assisted screening. Instead, primary HPV screening found 58% (95% confidence interval 19-109%) more cervical lesions than conventional screening. However, this was mainly due to overrepresentation of mild- and moderate-grade lesions and, thus, is likely to result in overtreatment since a great deal of these lesions would never progress to invasive cancer. Primary screening with an HPV DNA test alone caused substantial loss in specificity in comparison to cytological screening. With the use of cytology triage test, the specificity of HPV screening improved close to the level of conventional cytology. The specificity of primary HPV screening was also increased by increasing the test positivity cutoff from the level recommended for clinical use, but the increase was more modest than the one gained with the use of cytology triage. The performance of the cervical cancer screening programme varied widely between the screening laboratories, but the variation in overall programme effectiveness between respective populations was more marginal from the very beginning of the organised screening activity. Thus, conclusive interpretations on the quality or success of screening should not be based on performance parameters only. In the evaluation of cervical cancer screening the outcome should be selected as closely as possible to the true measure of programme effectiveness, which is the number of invasive cervical cancers and subsequent deaths prevented in the target population. The evaluation of benefits and adverse effects of each new suggested screening technology should be performed before the technology becomes an accepted routine in the existing screening programme. At best, the evaluation is performed randomised, within the population and screening programme in question, which makes the results directly applicable to routine use.

Kohdunkaulan syöpää ehkäisevän väestöseulonnan ansiosta kohdunkaulasyöpä on Suomessa harvinaistunut; neljä viidestä tautitapauksesta ja -kuolemasta vältetään. Parhaillaan suomalaisessa kohdunkaulasyövän seulontaohjelmassa toteutetaan uusien seulontamenetelmien arviointia: viisivuotisseulontaan kutsuttavat naiset on satunnaistettu seulottavaksi automaatioavusteisella Papatestillä, papilloomavirustestillä (HPV-testi) tai perinteisellä Papatestillä. Arviointitutkimuksen perimmäisenä tarkoituksena on selvittää pitkäaikaisen seurannan myötä, kuinka vaikuttavaa kohdunkaulasyöpäseulonta kullakin arvioidulla menetelmillä on. Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli selvittää uusiin seulontamenetelmiin – automaatioavusteiseen Papatestiin sekä papilloomavirustestiin – perustuvien seulontojen toimivuus ja osuvuus perinteiseen Papaseulontaan verrattuna. Tätä tutkittiin useilla laatumuuttujilla (testipositiivisten määrä, kohdunkaulan syöpien ja esiasteiden löydösmäärät sekä testin suhteellinen herkkyys ja tarkkuus ja positiivinen ennustearvo). Lisäksi väitöskirjatutkimuksessa selvitettiin, heijastuvatko seulontalaboratorioiden väliset erot tutkituissa laatumuuttujissa kohdunkaulasyövän ilmaantuvuuteen vastaavissa väestöissä. Tutkimuksessa havaittiin, että automaatioavusteinen Papaseulonta oli käytännössä yhtä toimivaa kuin perinteinen Papaseulonta. Sen sijaan papilloomavirustestiin perustuvassa seulonnassa (HPV-seulonta) todettiin enemmän kohdunkaulasyövän esiasteita kuin perinteisessä seulonnassa; nämä esiasteet olivat kuitenkin useammin lieväasteisia kuin perinteisen Papaseulonnan perusteella todetut. Koska lievät esiasteet paranevat usein itsestään, HPV-seulonta voi johtaa tarpeettomien hoitojen määrän lisääntymiseen. Tutkimuksessa havaittiin myös, että pelkkään HPV-testiin perustuvan seulonnan tarkkuus eli kyky tunnistaa terveet kaikkien seulottujen joukosta oli merkittävästi heikompi kuin perinteisen Papaseulonnan, mutta kun Papatestiä hyödynnettiin HPV-testin varmistustestinä, HPV-seulonnan tarkkuus parani lähes perinteisen Papaseulonnan tasolle. Vaihtoehtoisesti HPV-seulonnan tarkkuutta voitiin parantaa nostamalla HPV-testipositiivisuuden raja-arvoa, mutta tällä tavalla tarkkuus parani vähemmän, kuin käyttämällä Papatestiä varmistustestinä. Kohdunkaulasyövän seulontaa toteuttavien laboratorioiden väliset erot laatumuuttujissa olivat suuria, mutta kohdunkaulasyövän ilmaantuvuuden erot vastaavien väestöjen välillä olivat vähäisiä koko seulontaohjelman toiminta-aikana. Tämän vuoksi kohdunkaulasyöpäseulonnan laatua ei pitäisi arvioida yksinomaan toimivuutta ja osuvuutta kuvaavien muuttujien perusteella, vaan laatu tulisi mitata ensisijaisesti seulonnan vaikuttavuuden eli kohdeväestössä havaittujen kohdunkaulasyöpätapausten ja -kuolemien avulla. Uusien seulontamenetelmien hyöty- ja haittavaikutukset tulisi arvioida perusteellisesti ennen niiden pysyvää käyttöönottoa rutiiniseulonnassa. Kun arviointi toteutetaan siinä väestössä ja seulontaohjelmassa, jossa seulontamenetelmän käyttöönottoa harkitaan, tulokset ovat luotettavia ja sovellettavissa käytäntöön sellaisinaan