Human herpesvirus-6 infection in liver transplantation

Rejection and infections are the two most common complications after liver transplantation. Human herpesvirus-6 (HHV-6) belongs to the betaherpesviruses, together with its close relatives cytomegalovirus (CMV) and human herpesvirus-7 (HHV-7). The impact of CMV in liver transplantation is well characterized, but the roles of the other two betaherpesviruses have been acknowledged only recently. Although, HHV-6 reactivation after transplantation is usually asymptomatic, the virus may infect the liver transplant, cause an intragraft lymphocyte dominated inflammatory reaction and graft dysfunction. HHV-6 is also suggested to be associated with liver allograft rejection but the mechanisms are unclear. The aim of this study was to investigate the intragraft immunological processes associated with HHV-6, the involvement of HHV-6 in acute liver failure (ALF) and the hepatic HHV-6 infection of the same patients after transplantation. In addition, the occurrence of HHV-6 and HHV-7 was investigated in liver transplant patients with symptomatic CMV infection. HHV-6 infection of the liver graft was associated with portal lymphocyte infiltration and with a significant increase of adhesion molecules (ICAM-1 and VCAM-1) and the number of cells expressing their ligand molecules (LFA-1, VLA-4) and class II antigens. HHV-6 infection was associated with significant immunological changes, but the immune response was limited to lymphocyte infiltration and the adhesion molecule level. However, one third of these patients developed chronic rejection during the follow-up. Of the patients with ALF of unknown origin, most patients demonstrated HHV-6 antigens in the liver, whereas the opposite was seen in ALF patients with a known disease. After transplantation, HHV-6 recurrence was found in the liver transplant in half of these patients with pre-transplant HHV-6 infection of the liver, whereas no post-transplant HHV-6 infection of the liver was seen in patients without pre-transplant HHV-6. Our studies further demonstrated that both HHV-6 and HHV-7 antigenemia often appeared in association with CMV disease in liver transplant patients. The time-related occurrence of the viruses differed, as HHV-6 appeared early after transplantation and regularly preceded CMV whereas HHV-7 often appeared concurrently with CMV. In conclusion, these results indicate that all three betaherpesviruses are common after liver transplantation, often associated with each other. The immunological events caused by HHV-6 in the liver transplant may be involved in, or trigger mechanisms of allograft rejection. In addition, HHV-6 could be one of the causes of ALF, and pre-transplant HHV-6 infection in ALF patients is a risk factor for post-transplant HHV-6 infection of the graft. These results strongly support the clinical significance of HHV-6 in liver transplantation. Even though the reactivation is usually asymptomatic, in some individuals HHV-6 infection may lead to severe manifestations, such as liver failure or in transplant patients, graft dysfunction and rejection.

Hylkimisreaktio ja infektiot ovat maksansiirtopotilaiden merkittävimpiä komplikaatioita. Ihmisen herpesvirus-6 (HHV-6) aiheuttaa vauvarokon varhaislapsuudessa, jää muiden herpesvirusten tavoin primääri-infektion jälkeen elimistöön piilevänä ja voi aktivoitua elinsiirron yhteydessä. HHV-6 kuuluu beetaherpesviruksiin yhdessä läheisten sukulaistensa cytomegaloviruksen (CMV) ja ihmisen herpesvirus-7:n (HHV-7) kanssa. CMV:n merkitys suorien ja epäsuorien komplikaatioiden aiheuttajana elinsiirtopotilailla on tunnettu, mutta HHV-6:n ja HHV-7:n merkityksestä tiedetään vähemmän. Useimmiten HHV-6:n aktivoituminen maksansiirtopotilailla tapahtuu oireitta, mutta virus voi myös infektoida elinsiirrännäisen, huonontaa siirrännäisen toimintaa ja aiheuttaa tulehdusreaktion. HHV-6:n uskotaan olevan yhteydessä hylkimisreaktioon, mutta tutkimustieto aiheesta on rajallista ja vaikutustapa epäselvä. Tämän väitöskirjatutkimuksen tarkoituksena oli tutkia maksasiirteen immunologisia tapahtumia HHV-6 infektion yhteydessä, HHV-6:n yhteyttä tuntemattomasta syystä aiheutuneeseen äkilliseen maksan vajaatoimintaan, ja samojen potilaiden uuden maksan infektoitumista HHV-6:lla. Lisäksi tutkittiin HHV-6:n ja HHV-7:n esiintymistä oireisen CMV-infektion yhteydessä maksansiirron jälkeen. HHV-6 infektion todettiin olevan yhteydessä maksasiirteen lisääntyneeseen tulehdusreaktioon ja merkittäviin immunologisiin muutoksiin, vaikkei potilailla todettu samanaikaista hylkimisreaktiota. Tutkimuksessa todettiin kuitenkin useiden immunoaktivaatioon liittyvien, myös hylkimiselle tyypillisten, molekyylien lisääntynyttä esiintymistä maksasiirteessä. Kolmanneksella näistä potilaista havaittiin myöhemmin krooninen hylkiminen. Äkillisen maksan vajaatoiminnan syy jää lähes puolella potilaista epäselväksi. Suurimmalla osalla näistä potilaista voitiin osoittaa HHV-6 maksassa, kun taas tunnetun syyn ryhmässä HHV-6 oli harvinainen. Maksansiirron jälkeen HHV-6 aiheutti uuden maksan infektion puolella potilaista, joilla ennen siirtoa oli HHV-6, muttei yhdelläkään niistä potilaista, joilla sitä ei ollut ennen siirtoa. Kaikki kolme beetaherpesvirusta esiintyivät yleisesti maksansiirron jälkeen ja usein myös yhdessä. Ajallisesti esiintymiset kuitenkin erosivat: HHV-6 esiintyi ensimmäisenä keskimäärin pari viikkoa maksansiirron jälkeen, kun taas CMV ja HHV-7 esiintyivät usein samanaikaisesti HHV-6:a myöhemmin. Beetaherpesvirusten aktivaatio on yleistä maksansiirron jälkeen ja kaikki kolme virusta ilmenevät usein samanaikaisesti. Immunologiset tapahtumat, joita HHV-6 maksasiirteessä aiheuttaa, saattavat olla yhteydessä hylkimisreaktion kehittymiseen tai altistaa sille. HHV-6 saattaa olla yksi äkillisen maksan vajaatoiminnan syistä, ja altistaa maksasiirteen infektoitumiseen samoilla potilailla. Tulokset vahvistavat käsitystä, että vaikka HHV-6 aktivaatio on useimmilla maksansiirtopotilailla oireeton se johtaa joillain yksilöillä vakavampiin ilmenemismuotoihin, kuten maksan vajaatoimintaan tai lisääntyneeseen hylkimistaipumukseen.