Leukoencephalopathies in childhood : Delineation of phenotypes

Within the last 15 years, several new leukoencephalopathies have been recognized. However, more than half of children with cerebral white matter abnormalities still have no specific diagnosis. Our aim was to classify unknown leukoencephalopathies and to identify new diseases among them. During the study, three subgroups of patients were delineated and examined further. First, we evaluated 38 patients with unknown leukoencephalopathy. Brain MRI findings were grouped into seven categories according to the predominant location of the abnormalities. The largest subgroups were myelination abnormalities (n=20) and periventricular white matter abnormalities (n=12). Six patients had uniform MRI findings with signal abnormalities in hemispheric white matter and in selective brain stem and spinal cord tracts. Magnetic resonance spectroscopy (MRS) showed elevated lactate and decreased N-acetylaspartate in the abnormal white matter. The patients presented with ataxia, tremor, distal spasticity, and signs of dorsal column dysfunction. This phenotype - leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and elevated white matter lactate (LBSL) - was first published elsewhere in 2003. A new finding was development of a mild axonal neuropathy. The etiopathogenesis of this disease is unknown, but elevated white matter lactate in MRS suggests a mitochondrial disorder. Secondly, we studied 22 patients with 18q deletions. Clinical and MRI findings were correlated with molecularly defined size of the deletion. All patients with deletions between markers D18S469 and D18S1141 (n=18) had abnormal myelination in brain MRI, while four patients with interstitial deletions sparing that region, had normal myelination pattern. Haploinsufficiency of myelin basic protein is suggested to be responsible for this dysmyelination. Congenital aural atresia/stenosis was found in 50% of the cases and was associated with deletions between markers D18S812 (at 18q22.3) and D18S1141 (at q23). Last part of the study comprised 13 patients with leukoencephalopathy and extensive cerebral calcifications. They showed a spectrum of findings, including progressive cerebral cysts, retinal telangiectasias and angiomas, intrauterine growth retardation, skeletal and hematologic abnormalities, and severe intestinal bleeding, which overlap with features of the previously reported patients with "Coats plus" syndrome and "leukoencephalopathy with calcifications and cysts", suggesting that these disorders are related. All autopsied patients had similar neuropathologic findings showing calcifying obliterative microangiopathy. Our patients may represent an autosomally recessively inherited disorder because there were affected siblings and patients of both sexes. We have started genealogic and molecular genetic studies of this disorder.

Väitöskirjan tavoitteena oli selvittää, millaisia uusia sairauksia löytyy lapsipotilailta, joilla magneettikuvaus paljastaa muutoksia aivojen valkeassa aineessa. Valkean aineen sairaudet ovat harvinaisia, usein perinnöllisiä ja oireiltaan eteneviä. Useita uusia sairauksia on tunnistettu magneettikuvauksen yleistyttyä viimeksi kuluneen 15 vuoden aikana, mutta edelleen yli puolet muutoksista jää vaille selitystä. Kartoitimme tuntemattomia aivojen valkean aineen muutoksia 43 potilaallamme, joiden muutokset oli todettu lapsuusiällä, vuosien 1990-2005 välisenä aikana. Seurasimme potilaiden oireiden kehitystä ja aivomuutoksia sekä mittasimme aivokudoksen aineenvaihduntaa magneettispektroskopialla. Tutkittavien joukosta erottui kaksi uutta taudinkuvaa. Kuudella potilaalla oli aivorungon sekä selkäytimen valkean aineen hermoratojen muutoksia ja aivokudokseen kertyi maitohappoa. Heillä oli tasapainovaikeuksia, alaraajojen jäykkyyttä, vapinaa ja asento- sekä värinätunnon heikentymistä. Oireiden alkamisikä vaihteli leikki-iästä murrosikään. Samanlaisia potilaita kuvattiin kirjallisuudessa ensimmäisen kerran vuonna 2003 nimellä LBSL (Leukoencephalopathy with Brainstem and Spinal cord involvement and elevated white matter Lactate). Syyskuussa 2006 potilaita oli raportoitu maailmanlaajuisesti yhteensä 20, suomalaiset potilaat mukaan lukien. Harvinaisuudestaan huolimatta tämä sairaus näyttää kuuluvan yleisimpiin ns. uusiin aivojen valkean aineen sairauksiin Suomessa ja tautia sairastavia löytyy todennäköisesti enemmän, kun tämä suhteellisen lieväoireinen sairaus tulee tunnetuksi. Toisen ryhmän muodostivat potilaat, joilla valkean aineen muutosten lisäksi todettiin laajoja aivokalkkeutumia. Osalla heistä oli poikkeavuuksia myös silmien verkkokalvon verisuonissa, luuston rakenteessa ja verenkuvassa. Perehdyimme lisäksi aiemmin samanlaiseen sairauteen menehtyneiden suomalaisten potilaiden neuropatologisiin löydöksiin, joissa havaittiin muutoksia ensisijaisesti aivojen pienissä verisuonissa. Kirjallisuudessa on aiemmin kuvattu yksittäisiä tai muutaman potilaan aineistoja, yhteensä alle 20 potilasta, jotka todennäköisesti edustavat samaa oireyhtymää. Oma 13 potilaan sarjamme on suurin kuvatuista ja kattaa koko oirekirjon. Jatkotutkimusten tavoitteena on tunnistaa edellä mainittujen perinnöllisten sairauksien taustalla olevat geenivirheet. Kolmannen tutkimusryhmän muodostivat 22 potilasta, joilla oli todettu kromosomin 18 pitkän haaran osittainen häviämä eli deleetio. Puuttuvan alueen koko tutkittiin molekyyligeneettisesti. Aivojen valkea aine kehittyi poikkeavasti vain niillä potilailla, joiden kromosomista 18 puuttuva alue sisälsi aivojen valkean aineen tärkeän proteiinin (MBP) geenin. Tulos vahvisti aikaisempia päätelmiä MBP:n osuudesta 18q- oireyhtymässä todettuun valkean aineen poikkeavuuteen.