Venous thromboembolism during pregnancy and the impact of thrombophilia in pregnancy complications

Venous thromboembolism (VTE) is the greatest single cause of maternal mortality in pregnant women in developed countries. Pregnancy is a hypercoagulable state and brings about an enhanced risk of deep venous thrombosis (DVT) in otherwise healthy women. Traditionally, unfractionated heparin (UFH) has been used for treatment of DVT during pregnancy. We showed in our observational study that low molecular weight heparin (LMWH) is as effective and safe as UFH in the treatment of DVT during pregnancy. Although DVT during pregnancy is often massive, increasing the risk of developing long-term consequences, namely post-thrombotic syndrome (PTS), only 11% of all patients had confirmed PTS 3 4 years after DVT. In our studies the prevalence of PTS was not dependent on treatment (UFH vs LMWH). Low molecular weight heparin is more easily administered, few laboratory controls are required and the hospital stay is shorter, factors that lower the costs of treatment. Cervical insufficiency is defined as repeated very preterm delivery during the second or early third trimester. Infection is a well-known risk factor of preterm delivery. We found overpresentation of thrombophilic mutations (FV Leiden, prothrombin G20210A)among 42 patients with cervical insufficiency compared with controls (OR 6.7, CI 2.7 18.4). Thus, thrombophilia might be a risk factor of cervical insufficiency possibly explained by interaction of coagulation and inflammation processes. The presence of antiphospholipid (aPL) antibodies increases the risk for recurrent miscarriage (RM). Annexins are proteins which all bind to anionic phospholipids (PLs) preventing clotting on vascular phospholipid surfaces. Plasma concentrations of circulating annexin IV and V were investigated in 77 pregnancies at the beginning of pregnancy among women with a history of RM, and in connection to their aPL antibody status. Control group consisted unselected pregnant patients (n=25) without history of adverse pregnancy outcome. Plasma levels of annexin V were significantly higher at the beginning (≤5th week) of pregnancy in women with aPL antibodies compared with those without aPL antibodies (P=0.03). Levels of circulating annexin V were also higher at the 6th (P= 0.01) and 8th week of pregnancy in subjects with aPL antibodies (P=0.01). Results support the hypothesis that aPL could displace annexin from anionic phospholipid surfaces of syncytiotrophoblasts (STBs) and may exert procoagulant activities on the surfaces of STBs Recurrent miscarriage (RM) has been suggested to be caused by mutations in genes coding for various coagulation factors resulting in thrombophilia. In the last study of my thesis were investigated the prevalence of thrombomodulin (TM) and endothelial protein C receptor polymorphism EPCR among 40 couples and six women suffering RM. This study showed that mutations in the TM or EPCR genes are not a major cause of RM in Finnish patients.

Laskimotukos raskauden aikana ja tukostaipumuksen merkitys raskauskomplikaatioissa Tromboembolinen komplikaatio on yleisin äidin henkeä uhkaava raskauteen liittyvä komplikaatio kehittyneissä maissa. Raskaus itsessään aiheuttaa terveellekin naiselle tukostaipumukseen verrattavan tilan johon liittyy kohonnut riski laskimotukokselle. Perinteisesti raskaudenaikaisen laskimotukoksen hoidossa on käytetty fraktioimatonta hepariinia (UFH). Osoitimme tutkimuksissamme että pienmolekylaarinen hepariini (LMWH) on yhtä tehokas ja turvallinen kuin fraktioimaton hepariini myös raskaudenaikaisen laskimotukoksen hoidossa. Koska raskaudenaikainen laskimotukos on usein laaja, on myöhäisoireiden eli post-tromboottisen syndrooman riski suurentunut. Tutkimuksessamme todettiin 3-4 vuotta sairastetun laskimotukoksen jälkeen vain 11%:lla potilaista vaikea post-tromboottinen syndrooma. Tutkimuksessamme käytetty hoito (UFH vs LMWH) ei vaikuttanut post-tromboottisen syndrooman ilmentymiseen. Pienmolekylaarinen hepariini on yksinkertaisempi annostella, ja sen vaikutus elimistössä on paremmin ennakoitavissa joten hoidon aikana tarvitaan vähemmän laboratorioseurantaa. Nämä seikat lyhentävät sairaalahoidon tarvetta ja vähentävät hoidon kustannuksia. Kohdunkaulan heikkous määritellään toistuvaksi ennenaikaiseksi synnytykseksi toisella tai varhaisella kolmannella raskauskolmanneksella. Infektio on tunnettu ennenaikaisuuden riskitekijä. Infektio tiedetään myös lisäävän veren hyytymisaktiviteettia. Tutkimuksessamme löydettiin merkitsevästi enemmän tukostaipumuksen aiheuttavia geenivirheitä (FV Leiden, protrombiini G20210A) potilailta, joilla oli varmistettu kohdunkaulan heikkous-diagnoosi kuin terveiltä verrokeilta (OR 6.7, CI 2.7-18.4). Tukostaipumus näyttäisi olevan riskitekijä toistuvalle ennenaikaiselle synnytykselle. Fosfolipidivasta-aineet (aPL) lisäävät riskiä toistuvaan keskenmenoon (kolme perättäistä). Anneksiiniproteiinit (antikoagulaatioproteiinit) sitoutuvat solukalvojen negatiivisesti varautuneisiin fosfolipidirakenteisiin ehkäisten fosfolipidivasta-aine välitteisen hyytymisjärjestelmän aktivoitumisen solukalvoilla. Tutkimuksessamme todettiin että potilailla jotka kärsivät toistuvista keskenmenoista ja oli todettu fosfolipidivasta-aineita, löydettiin merkitsevästi enemmän liukoista anneksiini V proteiinia verenkierrossa heti raskauden varmistuttua (P=0.03), 7. raskausviikolla (P=0.01) ja 9. raskausviikolla (P=0.01) kuin potilailla joilla fosfolipidivasta-aineita ei oltu todettu tai terveillä raskaana olevilla verrokeilla. Tulos vahvistaa teoriaa että fosfolipivasta-aineilla on kyky syrjäyttää anneksiinia syncytiotrofoblastien solukalvoilta lisäten hyytymisaktiivisuutta syncytiotrofoblastien pintarakenteissa. Tukostaipumusta aiheuttavia geenivirheitä on ehdotettu, fosfolipidivasta-aineiden lisäksi, toistuvan keskenmenon riskitekijäksi. Viimeisessä väitöskirjan osatyössä selvitettiin Trombomoduliinin (TM) ja endoteliaalisen proteiini C-reseptorin (EPCR) polymorfismin esiintymistä pariskunnilla (40 paria ja 6 naista) jotka kärsivät toistuvista keskenmenoista. Koe-eläinmalleissa kyseiset näiden TM ja EPCR geenipoikkeavuudet ovat lisänneet keskenmenoalttiutta. Tutkimuksemme perusteella ihmisen TM ja EPCR geenimutaatiot eivät ole merkittävä syy toistuvalle keskenmenolle.