GATA Transcription Factors in Tissue Homeostasis and Pathology of the Gastrointestinal Tract and Liver

Mammalian gastrointestinal tract and liver are self-renewing organs that are able to sustain themselves due to stem cells present in their tissues. In constant, inflammation-related epithelial damage, vigorous activation of stem cells may lead to their uncontrolled proliferation, and further, to cancer. GATA-4, GATA-5, and GATA-6 regulate cell proliferation and differentiation in many mammalian organs. Lack of GATA-4 or GATA-6 leads to defective endodermal development and cell differentiation. GATA-4 and GATA-5 are considered the ones with tumor suppressive functions, whereas GATA-6 is more related to tumor promotion. In the digestive system their roles in inflammation and tumor-related molecular pathways remain unclear. In this study, we examined the GATA-related molecular pathways involved in normal tissue organization and renewal and in inflammation-related epithelial repair in the gastrointestinal tract and liver. The overall purpose of this study was to elucidate the relation of GATA factors to gastrointestinal and hepatic disease pathology and to evaluate their possible clinical significance in tumor biology. The results indicated distinct expression patterns for GATA-4, GATA-5, and GATA-6 in the human and murine gastrointestinal tract and liver, and their involvement in the regulation of intestine-specific genes. GATA-5 was confined to the intestines of suckling mice, suggesting an association with postnatal enzymatic changes. GATA-4 was upregulated in bowel inflammation concomitantly with TGF-β signaling. In gastrointestinal tumors, GATA-4 was restricted to benign neoplasias of the stomach, while GATA-6 was detected especially at the invasive edges of malignant tumors throughout the gut. In the liver, GATA-4 was upregulated in pediatric tumors along with erythropoietin (Epo), which was detected also in the sera of tumor patients. Furthermore, GATA-4 was enhanced in areas of vigorous hepatic regeneration in patients with tyrosinemia type I. These results suggest a central role for GATA-4 in pediatric tumor biology of the liver. To conclude, GATA-4, GATA-5, and GATA-6 are associated with normal gastrointestinal and hepatic development and regeneration. The appearance of GATA-4 along with TGF-β-signaling in the inflammatory bowel suggests a protective role in the response to inflammation-related epithelial destruction. However, in extremely malignant pediatric liver tumors, GATA-4 function is unlikely to be tumor-suppressing, probably due to the nature of the very primitive multipotent tumor cells. GATA-4, along with its possible downstream factor Epo, could be utilized as novel hepatic tumor markers to supplement the present diagnostics. They could also serve a function in future biological therapies for aggressive pediatric tumors.

Ruoansulatuskanavan limakalvo ja maksa uusiutuvat läpi eliniän kudoksen omista kantasoluista. Kroonisessa tulehduksessa vaurioituneen epiteelin uudismuodostus kiihtyy. Pitkään jatkunut tulehdus voi johtaa hallitsemattomaan kantasolujen jakaantumiseen, mikä altistaa syövälle. Transkriptiotekijät GATA-4, GATA-5 ja GATA-6 säätelevät nisäkkäiden solujen jakaantumista ja erilaistumista. GATA-4:n ja GATA-6:n sikiöaikainen puute johtaa ruoansulatuselimistön puutteelliseen muotoutumiseen ja solujen poikkeavaan erilaistumiseen. GATA-4- ja GATA-5-tekijöiden on ajateltu estävän kasvainmuodostusta useissa eri elimissä. GATA-6 sen sijaan vaikuttaisi edistävän epänormaalia solukasvua. GATA-tekijöiden roolista ruoansulatuselimistön tulehdustiloissa sekä tuumorimuodostuksessa tiedetään vielä vähän. Väitöskirjatutkimuksessa selvitettiin GATA-tekijöiden esiintymistä ihmisen ja hiiren ruoansulatuskanavassa ja maksassa kehityksen aikana ja normaalissa aikuisuudessa, tulehdustilassa sekä syövässä. Tutkimuksen tavoitteena oli valottaa GATA-tekijöiden osuutta ruoansulatuselimistön patologiassa. Lisäksi pyrimme arvioimaan GATA-tekijöiden kliinistä merkitystä kasvaindiagnostiikassa. Tutkimuksen perusteella GATA-4, GATA-5 ja GATA-6 osallistuvat ruoansulatuskanavan ja maksan kehitykseen ja kudosten uusiutumiseen sekä suolispesifisten geenien säätelyyn. Tulokset osoittivat GATA-tekijöiden ilmentyvän ihmisen ja hiiren ruoansulatuskanavassa ja maksassa kullekin ominaisella tavalla. Tulehdussuolessa havaittiin poikkeava GATA-4:n ilmentyminen limakalvoa suojaavan TGF-β-sytokiinin lisääntymisen myötä. GATA-4 saattaakin toimia TGF-β:n välittäjänä tulehdustilassa epiteelivaurioiden korjaamisessa. Ruoansulatuskanavan kasvaimissa GATA-4 esiintyi ainoastaan mahan hyvänlaatuisissa muutoksissa. GATA-6 taas oli todettavissa erityisesti pahanlaatuisten kasvainten invasiivisilla alueilla ruoansulatuskanavan eri osissa. Muutokset GATA-4:n ja GATA-6:n välillä voivat mahdollisesti kuvastaa hyvänlaatuisten löydösten muuntumista pahanlaatuisiksi. Lasten aggressiivisissa maksakasvaimissa havaittiin epänormaali GATA-4- ja erytropoietiini(Epo)-tekijän ilmentyminen. GATA-4:n säätelemä Epo oli todettavissa myös potilaiden seeruminäytteistä. GATA-4 esiintyi lisäksi syövälle altistavan tyypin I tyrosinemian maksaregeneraatiossa. Sen sijaan GATA-4 ei ollut todettavissa aikuisten maksasyövässä tai regeneratiivisissa tiloissa. Tulosten perusteella GATA-4 näyttäisi olevan keskeinen tekijä lapsuusiän maksakasvaimissa ja voi yhdessä Epon kanssa toimia kudos- ja seerumimerkkiaineena nykyistä tuumoridiagnostiikkaa täydentäen.