Systemic Inflammation in Preterm Infants

Even though mortality among preterm infants has decreased, their risk for chronic complications such as bronchopulmonary dysplasia (BPD) and neurological disability remains significant. One common risk factor for these is exposure to inflammation. The fetus may be exposed prenatally during maternal chorioamnionitis. Pre-eclampsia is also associated with low-grade maternal inflammation. Postnatally, local and systemic inflammation is present during respiratory distress syndrome (RDS). Furthermore, septic infections in the preterm infant are an important source of inflammatory stimuli and can lead to death in only a few hours. The diagnosis of septic infection is difficult, since reliable diagnostic markers are unavailable. This thesis evaluates peri- and postnatal systemic inflammation in preterm infants in septic infections, in RDS treated with mechanical ventilation and surfactant treatment, and in preterm infants prenatally exposed to chorioamnionitis and pre-eclampsia. Surface expressions of the activation markers CD11b, CD54, and CD62L, determined by flow cytometry on circulating phagocytes and T lymphocytes, serve as indicators of systemic inflammation. The main findings: I) In preterm infants with developing late-onset sepsis and fulminant necrotizing enterocolitis, a significant increase in CD11b expression on circulating phagocytes is already present on the day of onset of clinical symptoms. II) In preterm infants with RDS, circulating phagocytes become activated within hours after start of mechanical ventilation. In preterm infants treated for RDS with nasal continuous positive airway pressure, no such activation occurs. III) In preterm infants, RDS is associated during the first days of life with fewer circulating helper and cytotoxic T lymphocytes, of which the greater proportions are activated. Even greater proportions of circulating T cells are activated in infants subsequently developing BPD. IV) In preterm infants born after maternal pre-eclampsia, RDS-associated phagocyte CD11b up-regulation is greater than in preterm infants not exposed to pre-eclampsia during the first week of life. These findings suggest that I) an increase in CD11b expression on circulating phagocytes can identify preterm infants with late-onset sepsis as early as at sampling for blood culture and may thus aid in the diagnosis. II) In preterm infants with RDS, initiation of mechanical ventilation, but not the use of nasal continuous positive airway pressure, promotes a systemic inflammatory reaction; exogenous surfactant does not seem to promote inflammation. III) In addition to activation of circulating cells of the innate immunity in preterm infants with RDS, the circulating cells of the adaptive immunity are activated. The activation of adaptive immunity may link acute inflammation and development of chronic inflammation-associated problems such as BPD. IV) Maternal pre-eclampsia may prime neonatal immunity to react more strongly to postnatal stimuli. In conclusion, the preterm infant is exposed to numerous potentially injurious events such as intrauterine inflammation, respiratory distress syndrome (RDS), and systemic infections, all evoking systemic inflammation. Due to ongoing development of the lung and the brain, this may, in addition to acute injury, lead to aberrant lung and brain development and to clinical syndromes of BPD and neurologic sequelae.

Keskosten tehohoidon kehityksen myötä keskosten kuolleisuus on vähentynyt, mutta pitkäaikaissairauksien, kuten kroonisen keuhkosairauden, bronkopulmonaalisen dysplasian (BPD), ja neurologisten ongelmien, esiintyvyys on pienimmillä keskosilla merkittävää. Yhteinen näille altistava tekijä on altistuminen tulehdukselle. Ennen syntymää äidin kohtutulehdus voi altistaa sikiön tulehdukselle. Myös pre-eklampsiaan eli raskausmyrkytykseen liittyy äidin yleistynyt tulehdus. Syntymän jälkeen keskosen hengitysvaikeusoireyhtymään (respiratory distress syndrome, RDS) liittyy sekä keuhkojen paikallinen että koko elimistön yleistynyt tulehdus. Tärkeitä tulehdusta aiheuttavia tekijöitä keskosilla ovat myös infektiot. Infektiodiagnostiikka keskosella on luotettavien diagnostisten testien puuttuessa haasteellista, ja tauti voi edetä kuolemaan tunneissa. Tämä väitöskirja arvioi syntymänjälkeistä yleistynyttä tulehdusta keskosilla yleistyneessä infektiossa; surfaktantti- ja hengityskonehoidetussa RDS-taudissa; sekä äidin pre-eklampsian vaikutusta keskosen tulehdukseen. Yleistynyttä tulehdusta arvioidaan mittaamalla virtaussytometrilla aktivaatiomerkki-aineina toimivien adheesiomolekyylien CD11b, CD54 ja CD62L määrää veren fagosyyttien ja T lymfosyyttien pinnalla. Tärkeimmät löydökset: I) Keskosella, jolla on kehittyvä infektio tai nekrotisoiva enterokoliitti, kiertävien fagosyyttien CD11b on merkitsevästi koholla jo ensimmäisten kliinisten oireiden ilmaantuessa; II) RDS:aa sairastavalla keskosella veren fagosyytit aktivoituvat jo ennen surfaktantin antoa hengityskonehoidon aloittamiseen liittyen. Nasaaliylipaineessa hoidetulla RDS:aa sairastavalla keskosella aktivaatiota ei tapahdu. III) Keskosella RDS:aan liittyy matalammat määrät kiertäviä T-soluja, ja näistä suurempi osuus on aktivoituneita. Aktivoituneiden solujen osuus on suurempi keskosilla, jotka kehittävät BPD:n. IV) Pre-eklampsiaraskaudesta syntyneillä keskosilla RDS:aan liittyvä fagosyyttien CD11b-määrän nousu ensimmäisen elinviikon aikana on suurempaa kuin verrokeilla, jotka eivät ole altistuneet pre-eklampsialle. Löydöksistä voidaan päätellä, että I) kiertävien fagosyyttien CD11b-määrän nousu tunnistaa kehittyvän infektion keskosella jo ensimmäisten kliinisten oireiden ilmaantuessa ja voi siten auttaa diagnoosin tekemisessä; II) RDS:aa sairastavalla keskosella hengitys-konehoidon aloittaminen, mutta ei nasaaliylipaineen käyttö, aiheuttaa yleistyneen tulehdusreaktion. Surfaktantin anto ei lisää tulehdusta RDS:aa sairastavalla keskosella; III) Synnynnäisen immuniteetin kiertävien solujen aktivaation lisäksi myös hankitun immuniteetin solut aktivoituvat RDS:aa sairastavalla keskosella. Hankinnaisen immuniteetin aktivaatio voi toimia välittävänä tekijänä akuutin tulehduksen ja kroonisten tulehdukseen liittyvien sairauksien, kuten BPD:n kehittymisen välillä; IV) Äidin pre-eklampsia voi herkistää vastasyntyneen immuniteettia reagoimaan voimakkaammin syntymänjälkeisiin ärsykkeisiin. Yhteenvetona voidaan todeta, että keskonen voi altistua monille tulehdusta aiheuttaville tekijöille, kuten istukka- ja kohtutulehdukselle, pre-eklampsialle, RDS:lle ja infektioille. Keuhkojen ja aivojen kehityksen ollessa kesken tulehdus voi akuutin vaurion lisäksi johtaa myös normaalin kehityksen häiriintymiseen ja sitä kautta BPD:n ja neurologisten vaurioiden kehittymiseen.