Long-term clinical outcome after liver transplantation

With transplant rejection rendered a minor concern and survival rates after liver transplantation (LT) steadily improving, long-term complications are attracting more attention. Current immunosuppressive therapies, together with other factors, are accompanied by considerable long-term toxicity, which clinically manifests as renal dysfunction, high risk for cardiovascular disease, and cancer. This thesis investigates the incidence, causes, and risk factors for such renal dysfunction, cardiovascular risk, and cancer after LT. Long-term effects of LT are further addressed by surveying the quality of life and employment status of LT recipients. The consecutive patients included had undergone LT at Helsinki University Hospital from 1982 onwards. Data regarding renal function – creatinine and estimated glomerular filtration rate (GFR) – were recorded before and repeatedly after LT in 396 patients. The presence of hypertension, dyslipidemia, diabetes, impaired fasting glucose, and overweight/obesity before and 5 years after LT was determined among 77 patients transplanted for acute liver failure. The entire cohort of LT patients (540 patients), including both children and adults, was linked with the Finnish Cancer Registry, and numbers of cancers observed were compared to site-specific expected numbers based on national cancer incidence rates stratified by age, gender, and calendar time. Health-related quality of life (HRQoL), measured by the 15D instrument, and employment status were surveyed among all adult patients alive in 2007 (401 patients). The response rate was 89%. Posttransplant cardiovascular risk factor prevalence and HRQoL were compared with that in the age- and gender-matched Finnish general population. The cumulative risk for chronic kidney disease increased from 10% at 5 years to 16% at 10 years following LT. GFR up to 10 years after LT could be predicted by the GFR at 1 year. In patients transplanted for chronic liver disease, a moderate correlation of pretransplant GFR with later GFR was also evident, whereas in acute liver failure patients after LT, even severe pretransplant renal dysfunction often recovered. By 5 years after LT, 71% of acute liver failure patients were receiving antihypertensive medications, 61% were exhibiting dyslipidemia, 10% were diabetic, 32% were overweight, and 13% obese. Compared with the general population, only hypertension displayed a significantly elevated prevalence among patients – 2.7-fold – whereas patients exhibited 30% less dyslipidemia and 71% less impaired fasting glucose. The cumulative incidence of cancer was 5% at 5 years and 13% at 10. Compared with the general population, patients were subject to a 2.6-fold cancer risk, with non-melanoma skin cancer (standardized incidence ratio, SIR, 38.5) and non-Hodgkin lymphoma (SIR 13.9) being the predominant malignancies. Non-Hodgkin lymphoma was associated with male gender, young age, and the immediate posttransplant period, whereas old age and antibody induction therapy raised skin-cancer risk. HRQoL deviated clinically unimportantly from the values in the general population, but significant deficits among patients were evident in some physical domains. HRQoL did not seem to decrease with longer follow-up. Although 87% of patients reported improved working capacity, data on return to working life showed marked age-dependency: Among patients aged less than 40 at LT, 70 to 80% returned to work, among those aged 40 to 50, 55%, and among those above 50, 15% to 28%. The most common cause for unemployment was early retirement before LT. Those patients employed exhibited better HRQoL than those unemployed. In conclusion, although renal impairment, hypertension, and cancer are evidently common after LT and increase with time, patients’ quality of life remains comparable with that of the general population.

Levertransplantationer inleddes i Finland år 1982, som första land i Norden. Idag har det gjorts 800 levertransplantationer i Finland, och 10-års levnadsprognosen ligger nu vid 80%. I takt med att resultaten hela tiden förbättrats och då akut rejektion pga effektiv medicinering inte längre är ett så stort problem, så har långtidsbieffekterna vuxit till en allt större utmaning. Dessa bieffekter anses delvis bero på den rejektionsförhindrande medicineringen som behövs livet ut. Denna avhandling utreder förekomsten av njursvikt, riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdomar, samt cancer efter levertransplantation. Dessutom utforskas patienternas livskvalitet och arbetsförmåga efter transplantation. Forskningen bestod av alla vuxna – i cancerprojektet även barn – som genomgått levertransplantation i Finland. Man fann att den kumulativa frekvensen av kronisk njursvikt steg från 10% vid 5 år till 16% vid 10 år efter transplantation. Njurfunktionen vid 1 år förutspådde funktionen vid 10 år. Njursvikt var frekvent redan innan transplantationen; svikten fortsatte ofta hos patienter med kronisk leversjukdom, emedan njurfunktionen återhämtade sig efter transplantationen hos många av de med akut leversjukdom. Frekvensen av riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdomar undersöktes hos de patienter som genomgått levertransplantation pga akut leversjukdom. Dessa patienter är ofta för övrigt friska från tidigare. Vid 5 år efter transplantation hade 71% medicineringskrävande blodtryckssjukdom, 61% dyslipidemi, 10% diabetes, 32% övervikt, och 13% obesitet. Endast blodtrycksjukdom förekom oftare hos patienter jämfört med den övriga Finska befolkningen: 2.7-gånger så ofta. Å andra sidan förekom dyslipidemi 30% mer sällan hos patienterna. Förekomsten av cancer klargjordes med hjälp av Finlands Cancerregister. Vid uppföljning upptäcktes 39 fall av cancer, vilket motsvarar en 2.6-gånger så stor cancer risk jämfört med den övriga befolkningen. På basis av studien uppskattas det att 1 av 6 patienter ligger i risk att insjukna i någon form av cancer inom 20 år från levertransplantationen. Riskförhållandena var högre hos barnpatienter. Tidpunkten då cancern upptäcktes varierade från 4 månader upp till 14 år efter transplantationen. De vanligaste cancertyperna var hudcancer av typ icke-melanom (riskfaktorer hög ålder och antikroppar som används mot rejektion) samt non-Hodgkins lymfom (riskfaktorer manligt kön, ung ålder, och tidsperioden nära transplantationen). Levertransplantations patienters livskvalitet skiljde sig inte från den övriga befolkningens på ett kliniskt betydelsefullt sätt. Tidpunkten efter transplantationen påverkade heller ej livskvaliteten. Patienterna rapporterade aningen lägre resultat i vissa fysiska dimensioner. 87% av patienterna ansåg att deras arbetsförmåga hade förbättrats i.o.m. transplantationen, men åldern påverkade märkbart förmågan att återvända till arbete: 70-80% av under 40-åringar återvände till arbete, 55% av 40-50-åringar, och under en tredjedel av över 50-åringar. Den vanligaste orsaken var förtidspensionering. Studien markerar betydelsen av uppföljning efter levertransplantation. Även om njursvikt, riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdomar, samt cancer förefaller relativt vanliga efter levertransplantation, så förblir patienternas livskvalitet på en nivå jämförbar med den övriga befolkningens.

Maksansiirrot aloitettiin Suomessa vuonna 1982, ensimmäisenä maana Pohjoismaissa. 2009 loppuun mennessä on Suomessa tehty 800 maksansiirtoa. Tällä hetkellä kymmenen vuoden eloonjäämisennuste on lähes 80%. Kun tulokset ovat parantuneet ja kun äkillinen hylkiminen tehokkaan lääkityksen ansiosta ei ole enää ongelma on haasteeksi noussut altistuminen erilaisille pitkäaikaishaittavaikutuksille, osin pysyvän hyljinnänestolääkityksen vuoksi. Tässä väitöskirjassa selvitettiin munuaisten vajaatoiminnan, sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöiden, sekä syövän esiintymistä maksansiirron jälkeen. Lisäksi tutkittiin potilaiden elämänlaatua ja työkykyä maksansiirron jälkeen. Tutkimuksessa oli mukana Suomen aikuismaksansiirtopotilaat ja syöpätutkimuksessa myös lapsena siirretyt. Tutkimuksessa havaittiin että kroonisen munuaisten vajaatoiminnan kumulatiivinen esiintyvyys oli 10% 5 vuotta siirron jälkeen, ja nousi 16%:iin 10 vuoden kohdalla. Munuaistoiminta 1 vuoden kohdalla ennakoi toiminnan 10 vuoden kohdalla. Munuaisten vajaatoiminta oli tavallista myös jo ennen maksansiirtoa; kroonisen maksasairauden takia siirron saaneilla potilailla tämä vajaatoiminta usein jatkui siirron jälkeenkin, kun taas akuuttipotilailla vajaatoiminta korjaantui monella. Sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöiden esiintyvyys tutkittiin 5 vuotta siirron jälkeen äkillisen maksasairauden vuoksi maksansiirron saaneilla, jotka yleensä muuten ovat olleet terveitä aiemmin. Viisi vuotta maksansiirron jälkeen 71%:lla esiintyi lääkitystä vaativaa verenpainetautia, 61%:lla oli dyslipidemia, 10%:lla diabetestä, 32%:lla ylipainoa, ja 13%:lla obesiteettia. Verrattuna Suomen muuhun väestöön, vain verenpainetauti esiintyi merkitsevästi enemmän potilailla: 2.7-kertaisesti. Toisaalta potilailla oli muuhun väestöön nähden 30% vähemmän dyslipidemiaa. Suomen Syöpärekisterin avulla selvitettiin syöpien esiintyvyys. Seurannan aikana löytyi 39 syöpätapausta mikä tarkoittaa 2.6-kertaista suhteellista riskiä muuhun väestöön nähden. Tutkimuksemme tulosten perusteella arvioidaan yhden kuudesta potilaasta sairastuvan johonkin syöpään 20 vuoden kuluessa maksansiirrosta. Riskisuhteet olivat suuremmat lapsena maksansiirron saaneilla potilailla. Syöpien ilmaantumisajankohta siirron jälkeen vaihteli neljästä kuukaudesta 14 vuoteen. Tavallisimmat syövät olivat non-melanooma ihosyövät (riskitekijöitä korkea ikä ja hyljinnän estoon käytetyt vasta-aineet) sekä non-Hodgkin lymfoomat (riskitekijöitä miessukupuoli, nuori ikä sekä ajanjakso pian maksansiirron jälkeen). Maksansiirtopotilaiden elämänlaatu seuranta-ajasta riippumatta ei eronnut kliinisesti merkittävästi Suomen muuhun väestöön nähden. Potilaat raportoivat hiukan huonompaa elämänlaatua lähinnä joissakin fyysisissä dimensioissa. 87% potilaista raportoi työkyvyn parantuneen maksansiirron myötä mutta ikä vaikutti huomattavasti siihen palasiko potilas töihin: alle 40-vuotiaista 70-80% palasi töihin, 40-50 vuotiaista 55%, ja yli 50-vuotiaista alle kolmasosa. Tärkein työttömyyden syy oli varhaiseläke. Tutkimus osoittaa maksansiirron jälkeisen seurannan tärkeyden. Vaikka munuaisten vajaatoiminta, syöpä, sekä sydän- ja verisuoniriskitekijät ovat suhteellisen tavallisia maksansiirron jälkeen, niin potilaiden elämänlaatu säilyy vastaavanlaisena kuin muussa väestössä.