Risk factors for open angle glaucoma; a clinical and molecular genetic study

Glaucoma, optic neuropathy with excavation in the optic nerve head and corresponding visual field defect, is one of the leading causes for blindness worldwide. However, visual disability can often be avoided or delayed if the disease is diagnosed at an early stage. Therefore, recognising the risk factors for development and progression of glaucoma may prevent further damage. The purpose of the present study was to evaluate factors associated with visual disability caused by glaucoma and the genetic features of two risk factors, exfoliation syndrome (ES) and a positive family history of glaucoma. The present study material consisted of three study groups 1) deceased glaucoma patients from the Ekenäs practice 2) glaucoma families from the Ekenäs region and 3) population based families with and without exfoliation syndrome from Kökar Island. For the retrospective study, 106 patients with open angle glaucoma (OAG) were identified. At the last visit, 17 patients were visually impaired. Blindness induced by glaucoma was found in one or both eyes in 16 patients and in both eyes in six patients. The cumulative incidence of glaucoma caused blindness for one eye was 6% at 5 years, 9% at 10 years, and 15% at 15 years from initialising the treatment. The factors associated with blindness caused by glaucoma were an advanced stage of glaucoma at diagnosis, fluctuation in intraocular pressure during treatment, the presence of exfoliation syndrome, and poor patient compliance. A cross-sectional population based study performed in 1960-1962 on Kökar Island and the same population was followed until 2002. In total 965 subjects (530 over 50 years) have been examined at least once. The prevalence of exfoliation syndrome (ES) was 18% among subjects older than 50 years. Seventy-five of all 78 ES-positives belonged to the same extended pedigree. According to the segregation and family analysis, exfoliation syndrome seemed to be inherited as an autosomal dominant trait with reduced penetrance. The penetrance was more reduced for males, but the risk for glaucoma was higher in males than in females. To find the gene or genes associated with exfoliation syndrome, a genome wide scan was performed for 64 members (28 ES affected and 36 controls) of the Kökar pedigree. A promising result was found: the highest two-point LOD score of 3.45 (θ=0.04) in chromosome18q12.1-21.33. The presence of mutations in glaucoma genes TIGR/MYOC (myocilin) and OPTN (optineurin) was analysed in eight glaucoma families from the Ekenäs region. An inheritance pattern resembling autosomal dominant mode was detected in all these families. Primary open angle glaucoma or exfoliation glaucoma was found in 35% of 136 family members and 28% were suspected to have glaucoma. No mutations were detected in these families.

Maailmanlaajuisesti glaukooma (vanha nimi viherkaihi) on toiseksi merkittävin sokeuden syy. Suomen Näkövammarekisterin mukaan 9% kaikista näkövammaisista on glaukooman aiheuttamaa. Kelan erityiskorvattavaa lääkitystä saa noin 72 000 henkilöä (2006). Uusia tapauksia todetaan noin 3000 vuosittain. Glaukooma on näköhermon degeneratiivinen sairaus, jossa verkkokalvon gangliosolut tuhoutuvat ensisijaisesti. Millään hoidolla ei voida parantaa näköhermon toimintaa, mutta hoidon tavoitteena on estää taudin eteneminen vaikeaksi näkövammaisuudeksi. Hoidon on todettu tehoavan paremmin, jos diagnoosi on tehty sairauden alkuvaiheessa. Tunnistamalla ajoissa vaaratekijöitä, jota vaikuttavat taudin syntyyn tai taudin etenemiseen, voidaan ehkä estää tai ainakin hidastaa glaukooman aiheuttamaa näkövammaisuutta. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää vaaratekijöitä mitkä liittyvät glaukooman aiheuttamaan sokeuteen sekä kahden riskitekijän, eksfoliaatiosyndroman (ES) ja positiivisen sukuhistorian geneettisiä erityspiirteitä. Tutkittava aineisto koostui kolmesta hyvin erilaisesta potilasryhmästä: 1) oman Tammisaaren vastaanoton glaukoomapotilaista 2) Tammisaaren alueen glaukoomaperheistä ja 3) Kökarilaisista perheistä Retrospektiivisesti haluttiin selvittää, kuinka moni 106 glaukoomapotilaasta oli kuollessaan näkövammainen. Viimeisellä kontrollikäynnillä 17 oli molempien silmien näkökyky alentunut heikkonäköisen tasolle ja 13 oli sokeita (paremman silmän näkökyky huonompi kuin sormenlukua 5m). Glaukooma aiheuttama sokeus oli todettavissa ainakin yhdessä silmässä 16 potilaalla ja 6 potilaalla molemmissa silmissä. Glaukooma aiheutti tässä potilasaineistossa yhtä paljon sokeutta kuin muut silmäsairaudet yhteensä. Riskitekijöistä eksfoliaatio kaksinkertaisti riskin sokeutua. 2002 mennessä oli tunnistettu kaksi glaukoomageeniä, TIGR/MYOC (myocilin) ja OPTN (optineurin). Näiden geenien mutaatioiden esiintymistä selvitettiin 8 länsiuusmaalaisissa glaukooma perheessä. Sukututkimus osoitti että 35% 136:sta perheenjäsenestä sairasti glaukoomaa ja 28% oli mahdollisia glaukoomaan sopivia muutoksia. Kuitenkaan mutaatioita ei löydetty. Kökarin väestö (85%) tutkittiin 1960-1962 ja sen jälkeen samaa väestöä on seurattu 2002 saakka. Kaiken kaikkiaan 530 yli 50 vuotiaista on tutkittu ainakin kerran. 75 / 78 ES-postiivisesta henkilöstä kuului samaan sukupuuhun. Tämän perusteella todettiin että eksfoliaatiosyndroma periytyy autosomaalisti dominantisti mutta epätäydellisellä penetranssillä. Miehillä penetranssi on matalampi kuin naisilla ja heillä on suurempi riski saada glaukooma. Eksfoliaatiogeenin löytämiseksi tehtiin koko perimän haravointi 64 suvun jäsenelle (28 ES-positiivista ja 36 kontrollia). Lupaava paikka löydettiin kromosomista 18q12.1-21.33, jossa korkein 2-pisteen LOD score oli 3.45.