Glutamatergic Modulation of Cue-Induced Drug-Seeking Behavior in the Rat

The characteristics of drug addiction include compulsive drug use despite negative consequences and re-occurring relapses, returns to drug use after a period of abstinence. Therefore, relapse prevention is one of the major challenges for the treatment of drug addiction. There are three main factors capable of inducing craving for drugs and triggering relapse long after cessation of drug use and dissipation of physical withdrawal signs: stress, re-exposure to the drug, and environmental stimuli (cues) that have been previously associated with drug use. The neurotransmitters dopamine and glutamate have been implicated in the modulation of drug-seeking behavior. The aim of this project was to examine the role of glutamatergic neurotransmission in relapse triggered by conditioned drug-associated stimuli. The focus was on clarifying whether relapse to drug seeking can be attenuated by blockade of glutamate receptors. In addition, as the nucleus accumbens has been proposed to participate in the modulation of drug-seeking behavior, the effects of glutamate receptor blockade in this brain structure on cue-induced relapse were investigated. The studies employed animals models in which rats were trained to press a lever in a test cage to obtain alcohol or intravenous cocaine. Drug availability was paired with distinct olfactory, auditory, or visual stimuli. This phase was followed by extinction training, during which lever presses did not result in the presentation of the drug or the drug-associated stimuli. Extinction training led to a gradual decrease in the number of lever presses during test sessions. Relapse was triggered by presenting the rats with the drug-associated stimuli in the absence of alcohol or cocaine. The drug-associated stimuli were alone capable of inducing resumption of lever pressing and maintaining this behavior during repeated testing. The number of lever presses during a session represented the intensity of drug-seeking and relapse behavior. The results suggest that glutamatergic neurotransmission is involved in the modulation of drug-seeking behavior. Both alcohol and cocaine relapse were attenuated by systemic pretreatment with glutamate receptor antagonists. However, differences were found in the ability of ionotropic AMPA/kainate and NMDA receptor antagonists to regulate drug-seeking behavior. The AMPA/kainate antagonists CNQX and NBQX, and L-701,324, an antagonist with affinity for the glycine site of the NMDA receptor, attenuated cue-induced drug seeking, whereas the competitive NMDA antagonist CGP39551 and the NMDA channel blocker MK-801 were without effect. MPEP, an antagonist at metabotropic mGlu5 glutamate receptors, also decreased drug seeking, but its administration was found to lead to conditioned suppression of behavior during subsequent treatment sessions, suggesting that MPEP may have undesirable side effects. The mGluR2/3 agonist LY379268 and the mGluR8 agonist (S)-3,4-DCPG decreased both cue-induced relapse to alcohol drinking and alcohol consumption. Control experiments showed however that administration of the agonists was accompanied by motor suppression limiting their usefulness. Administration of the AMPA/kainate antagonist CNQX, the NMDA antagonist D-AP5, and the mGluR5 antagonist MPEP into the nucleus accumbens resulted also in a decrease in drug-seeking behavior, suggesting that the nucleus accumbens is at least one of the anatomical sites regulating drug seeking and mediating the effects of glutamate receptor antagonists on this behavior.

Alkoholi- ja huumeriippuvuudelle on tyypillistä pakonomainen tarve käyttää päihdettä ja toistuvat retkahtamiset raittiiden kausien jälkeen. Stressi, päihteelle altistuminen ja päihteen käyttöön liittyneet ehdollistuneet ärsykkeet voivat aiheuttaa voimakkaan ja hallitsemattoman päihteen himon ja retkahtamisen kauankin päihteen käytön ja fyysisten vieroitusoireiden loputtua. Näin ollen tehokas päihderiippuvuuden hoito edellyttää paitsi päihteiden akuuttien vaikutusmekanismien selvittämistä myös retkahtamisen neurobiologian tuntemista. Dopamiini ja glutamaatti ovat pääasialliset päihdehakuista käyttäytymistä säätelevät hermovälittäjäaineet. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää glutamatergisen hermovälityksen merkitystä aistiärsykkeiden laukaisemassa retkahtamisessa. Erityisesti pyrittiin selvittämään, voidaanko retkahtamisalttiutta vähentää glutamaattireseptoreiden salpauksella. Lisäksi tutkittiin retkahtamiskäyttäytymisen kannalta tärkeänä pidetyn accumbens-aivotumakkeen merkitystä aistiärsykkeiden laukaisemassa päihdehakuisessa käyttäytymisessä. Tutkimuksissa käytettiin koe-eläinmalleja, joissa rotat opetettiin annostelemaan itselleen alkoholia tai kokaiinia koehäkissä olevaa vipua painamalla. Päihteiden saatavuuteen yhdistettiin valo-, ääni- tai tuoksuärsykkeitä. Opetusta seuranneen ekstinktiovaiheen aikana päihdettä ei ollut saatavilla eikä koehäkissä ollut aistiärsykkeitä. Tällöin vivun painaminen vähitellen lakkasi palkinnon puuttuessa. Retkahtaminen laukaistiin altistamalla rotat päihteiden vaikutuksiin yhdistyneille aistiärsykkeille. Tällöin vivun painaminen alkoi uudelleen, vaikka alkoholia tai kokaiinia ei ollut testitilanteessa saatavilla. Vivunpainallusten määrä retkahtamistestissä mittasi retkahtamisalttiutta ja päihdehakuisuutta. Tulokset osoittavat, että glutamaterginen hermovälitys säätelee päihdehakuista käyttäytymistä. Sekä alkoholi- että kokaiiniretkahtamista voitiin vähentää systeemisesti annostelluilla glutamaattireseptoriantagonisteilla. Ionotrooppisten glutamaatti-antagonistien vaikutus riippui kuitenkin reseptorityypistä sekä sitoutumiskohdasta reseptorissa. AMPA/kainaattiantagonistit CNQX ja NBQX sekä NMDA-reseptorin glysiinikohtaan sitoutuva antagonisti L-701,324 vähensivät retkahtamista. Sen sijaan kompetitiivisella NMDA-antagonisti CGP39551:llä ja NMDA-reseptorin kanavasalpaaja MK-801:llä ei ollut vaikutusta retkahtamisalttiuteen. mGluR5-tyypin metabotrooppinen glutamaattireseptoriantagonisti MPEP vähensi päihdehakuista käyttäytymistä, mutta lääkeaineen annostelulla oli myös ehdollistuneita, rottien vivunpainamista alentavia pitkäaikaisvaikutuksia. mGluR2/3-agonisti LY379268 ja mGluR8-agonisti (S)-3,4-DCPG vähensivät sekä alkoholin juomista että aistiärsykkeiden laukaisemaa retkahtamista, mutta molemmat agonistit heikensivät myös motorista suorituskykyä. Ei-toivotut sivuvaikutukset tulevat todennäköisesti estämään lääkeaineiden hyötykäytön. AMPA/kainaattiantagonisti CNQX, NMDA-antagonisti D-AP5 ja mGluR5-antagonisti MPEP vähensivät kokaiiniretkahtamista myös aivojen accumbens-tumakkeeseen annosteltuna. Tämä viittaa siihen, että accumbens-tumake on yksi aivoalueista, joiden kautta glutamaattireseptoriantagonistien retkahtamista hillitsevät vaikutukset välittyvät.