Role of HMGB1 in cells of the circulation

The matrix of blood is a liquid plasma that transports molecules and blood cells within vessels lined by endothelial cells. High-mobility group B1 (HMGB1) is a protein expressed in blood cells. Under normal circumstances, HMGB1 is virtually absent from plasma, but during inflammation or trauma its level in plasma is increased. In resting and quiescent cells, HMGB1 is usually localized in the intracellular compartment, with the exception of motile cells that express HMGB1 on their outer surface to mediate cell migration. During cell transformation or immune cell activation HMGB1 can be actively secreted outside of the cell. Further, when a cell is damaged, HMGB1 can passively leak into extracellular environment. Extracellular HMGB1 can then participate in regulation of the immune response and under some conditions it can mediate lethality in systemic inflammatory response. The aim of this study was to evaluate the expression and functions of HMGB1 in cells of the vascular system and to investigate the prognostic value of circulating HMGB1 in severe sepsis and septic shock. HMGB1 was detected in platelets, leukocytes, and endothelial cells. HMGB1 was released from platelets and leukocytes, and it was found to mediate their adhesive and migratory functions. During severe infections the plasma levels of HMGB1 were elevated; however, no direct correlation with lethality was found. Further, the analysis of proinflammatory mechanisms suggested that HMGB1 forms complexes with other molecules to activate the immune system. In conclusion, HMGB1 is expressed in the cells of the vascular system, and it participates in inflammatory mechanisms by activating platelets and leukocytes and by mediating monocyte migration.

Veren plasma ja verisolut kiertävät verenkierrossa endoteelisolujen peittämää verisuonistoa myöten. HMGB1 on valkuaisaine, jota veri- ja endoteelisolut ilmentävät. Aktivoimattomissa soluissa HMGB1 esiintyy yleensä solun sisällä, poikkeuksena aktiivisesti liikkuvat solut, jotka käyttävät solun ulkoista HMGB1-proteiinia liikkumiseen. Solun vaurioituessa tai valkosolun aktivoituessa ne vapauttavat HMGB1-valkuaisainetta ulos soluista, joten tulehduksen tai kudosvaurion yhteydessä plasman HMGB1-taso kohoaa. Solun ulkoinen HMGB1 säätelee elimistön puolustusmekanismeja, mutta voi joissakin olosuhteissa esim. verenmyrkytyksessä olla myös haitallinen. Väitöskirjatutkimukseni tarkoituksena on ollut selvittää HMGB1:n ilmentymistä ja sen välittämiä toimintoja verenkiertoelimistön soluissa. Lisäksi tarkoituksena on ollut tutkia plasman HMGB1-tasojen määrityksen käyttökelpoisuutta vakaviin infektioihin sairastuneiden potilaiden ennusteen laatimisessa. Työ tehtiin yhteistyössä ruotsalaisten ja yhdysvaltalaisten tutkimusryhmien kanssa. Työssä kehitettiin uusi HMGB1:n analyysimenetelmä. Lisäksi HMGB1:n eritysmekanismia ja tulehdusta välittävää mekanismia pystyttiin selvittämään, ja HMGB1:n tärkeä merkitys tulehdukseen liittyvässä veren valkosolujen kulkeutumisessa endoteelin läpi kudokseen kyettiin osoittamaan. Väitöskirjatyön tulokset tuovat lisätietoa HMGB1-valkuaisaineen merkityksestä tulehdustaudeissa ja auttavat kliinisten HMGB1- analyysimenetelmien kehitystyötä.