Neurotrophins and neuronal plasticity in the action of antidepressants and morphine

Neuronal plasticity is a well characterized phenomenon in the developing and adult brain. It refers to capasity of a single neuron to modify morphology, synaptic connections and activity. Neuronal connections and capacity for plastic events are compromised in several pathological disorders, such as major depression. In addition, neuronal atrophy has been reported in depressive patients. Neurotrophins are a group of secretory proteins functionally classified as neuronal survival factors. Neurotrophins, especially brain derived neurotrophic factor (BDNF), have also been associated with promoting neuronal plasticity in dysfunctional neuronal networks. Chronic antidepressant treatment increases plastic events including neurogenesis and arborization and branching of neurites in distinct brain areas, such as the hippocampus. One suggested mode of action is where the antidepressants elevate the synaptic levels of BDNF thus further activating several signaling cascades via trkB-receptor. In our studies we have tried to clarify the mechanisms of action for antidepressants and to resolve the role of BDNF in this process. We found that chronic antidepressant treatment increases amount of markers of neuronal plasticity in both hippocampus and in the medial prefrontal cortex, both of which are closely linked to the etiology of major depression. Secondary actions of antidepressants include rapid activation of the trkB receptor followed by a phosphorylation of transcription factor CREB. In addition, activation of CREB by phosphorylation appears responsible for the regulation of the expression of the BDNF gene. Using transgenic mice we found that BDNF-induced trkB-mediated signaling proved crucial for the behavioral effects of antidepressants in the forced swimming test and for the survival of newly-born neurons in the adult hippocampus. Antidepressants not only increased neurogenesis in the adult hippocampus but also elevated the turnover of hippocampal neurons. During these studies we also discovered that another trkB ligand, NT-4, is involved in morphine-mediated anti-nociception and tolerance. These results present a novel role for trkB-mediated signaling in plastic events present in the opioid system. This thesis evaluates neuronal plasticity and trkB as a target for future antidepressant treatments.

Hermoston muovautuvuus on hyvin kuvattu ilmiö sekä kehittyvissä että aikuisissa aivoissa. Muovautuvuus tarkoittaa hermosolun kykyä muokata rakennettaan, yhteyksiään ja toimintaansa. Hermosolujen väliset yhteydet sekä kyky muovautua ovat häiriytyneet useissa patologisissa taudeissa kuten masennuksessa. Lisäksi hermosolujen tuhoutumista on havaittu masennuksesta kärsivillä potilailla. Hermokasvutekijät ovat joukko proteiineja, jotka toimintansa perusteella luokitellaan hermosolujen toimintaa ylläpitäviksi tekijöiksi. Hermokasvutekijöistä erityisesti aivoperäinen hermokasvutekijä (BDNF) on läheisesti liitetty hermoston muovautuvuuden säätelyyn varsinkin häiriintyneissä hermoverkoissa. Pitkäkestoinen masennuslääkehoito lisää aivojen muovautuvuutta monin eri tavoin, kuten esimerkiksi lisäämällä uusien hermosolujen tuotantoa, aksonien ja dentriittien kasvua ja haaroittumista erityisesti hippokampuksen alueella. Masennuslääkkeet nostavat BDNF:n määrää hermopäätteissä joka puolestaan johtaa trkB-reseptorin kautta useiden viestikaskadien aktivoitumiseen. Tätä tapahtumaa on esitetty yhdeksi mahdollisista mekanismeista jonka avulla masennuslääkkeet välittävät vaikutuksiaan. Tutkimusten tavoitteena on ollut edelleen selventää sekä masennuslääkkeiden vaikutusmekanismeja, että BDNF:n osuutta tässä prosessissa. Havaitsimme että pitkäaikainen masennuslääkehoito lisää hermoston muovautuvuuteen liitettyjen proteiinien määrää erityisesti tietyillä aivoalueilla, hippokampuksessa ja etuaivolohkossa, jotka ovat myös läheisesti liitetty masennuksen etiologiaan. Lisäksi masennuslääkkeet aktivoivat trkB-reseptorin kautta transkription säätelytekijä CREB:iä. CREB:n aktivaatio puolestaan vastaa BDNF:n geenin säätelystä. Siirtogeenisiä hiiriä apuna käyttäen havaitsimme että BDNF välitteinen trkB-reseptorin aktivaatio tarvitaan sekä masennuslääkkeiden aiheuttamille käyttäytymisvasteille, että uusien hermosolujen selviytymiselle hippokampuksessa. Masennuslääkkeet eivät ainoastaan lisää uusien hermosolujen tuotantoa hippokampuksessa vaan myös niiden poistamista, kulloisenkin tarpeen mukaan. Tutkimuksissa havaitsimme myös että toinen trkB-reseptoriin sitoutuva hermokasvukekijä, NT-4, on osallisena morfiinin välittämässä kivunpoistossa ja opiaatti-toleranssissa. Nämä tulokset viittaavat trkB-reseptorin osallisuuteen opiaatti järjestelmien muovautuvuuteen. Väitöskirjatyössä tarkastellaan hermoston muovautuvuutta sekä trkB-reseptoria mahdollisina lääkevaikutuskohteina tulevaisuuden masennuslääkehoidoille.