Structural characteristics affecting functions of two actin regulating proteins

Structural biology is a branch of science that concentrates on the relationship between the structure and function of biological macromolecules. The prevalence of a large number of three dimensional structures offers effective tools for bio-scientists to understand the living world. Actin is the most abundant cellular protein and one of its main functions is to produce movement in living cells. Actin forms filaments that are dynamic and which are regulated by a number of different proteins. A class of these regulatory proteins contains actin depolymerizing factor homology (ADF-H) domains. These directly interact with actin through their ADF-H domains. Although ADF-H domains possess very similar three dimensional structures to one another, they vary in their functional properties. One example of this is the ability to bind to actin monomers or filaments. During the work for this thesis two structures of ADF-H domains were solved by nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR). The elucidated structures help us understand the binding specificities of the ADF-H family members.

Proteiinit eli valkuaisaineet eivät ole vain ravitsemuksen kannalta elintärkeitä ihmisille, vaan elimistössä syntetisoidaan tuhansia erilaisia proteiineja, joilla on oma tehtävänsä. Useimmilla proteiineilla on erityislaatuinen ominaisuus muodostaa kolmiulotteisia rakenteita, mikä on ensisijaisen tärkeää niiden toiminnan kannalta. Proteiinit mm. synnyttävät eliöiden rakennusyksiköiden solujen aktiivisen liikkeen. Solujen liike on tärkeää niin sikiön kehityksen aikana, haavojen ja kudosvaurioiden parantumisessa kuin myös elimistön puolustautuessa vahingollisia taudinaiheuttajia vastaan. Solujen liikkeet perustuvat solun tukirangan muutoksiin. Tukiranka koostuu aktiiniproteiinien muodostamista säikeistä. Liike syntyy siitä, että aktiinisäie kasvaa toisesta päästään ja purkautuu toisesta päästään yksittäisiksi aktiiniproteiineiksi. Aktiinitukirangan dynamiikan säätelyyn osallistuu yli 60 proteiiniperhettä ja säätely on hyvin monimutkainen prosessi. Rakennebiologian alaan kuuluvassa väitöskirjatyössä on tarkasteltu erään aktiinia säätelevän (ADF-H) proteiiniperheen rakenteita ja toimintaa. Työssä on määritetty kahdelle proteiinille, twinfiliinin C-terminaaliselle osalle ja koaktosiinille, rakenteet ydinmagneettisen resonanssi spektroskopian (NMR) avulla. Rakenteita on vertailtu muihin saman perheen rakenteisiin. ADF-H proteiiniperheen rakenteet näyttävät ensisilmäyksellä hyvin samanlaisilta, mutta ne kuitenkin poikkeavat toiminnallisesti toisistaan. Esimerkiksi osa ADF-H proteiineista sitoutuu vain pienehköön yksittäiseen aktiinimolekyyliin, kun taas osa sitoutuu suurempaan aktiinisäikeeseen ja osa niistä molempiin. Työssä toiminnallisuuden eroille on löydetty syy proteiinien rakenteista. Lisäksi vertailun tuloksena tutkimuksessa pystyttiin ennustamaan twinfiliinille uusi toiminto, joka myös voitiin todistaa biokemiallisin keinoin.