Amyloid diseases at old age : a pathological, epidemiological, and genetic study

Along with the increased life span of individuals, the burden of old age-associated diseases has inevitably increased. Alzheimer s disease (AD), probably the most well known geriatric disease, belongs to the old age-associated amyloid diseases. The purpose of this study was to investigate the frequency, genetic and health-associated risk factors, mutual association, and amyloid proteins in two old age-associated amyloid disorders senile systemic amyloidosis (SSA) and cerebral amyloid angiopathy (CAA) as part of the prospective population-based Vantaa 85+ autopsy study on a Finnish population aged 85 years or more (Studies I-III), completed with a case report on a patient with advanced AGel amyloidosis (Study IV). The numbers of patients investigated in the studies (I-III) were 256, 74, and 63, respectively. The diagnosis and grading of amyloid were based upon histological examination of tissue samples obtained post mortem and stained with Congo red. The amyloid fibril and associated proteins were characterized by immunohistochemical staining methods. The genotype frequencies of 20 polymorphisms in 9 genes and information on health-associated risk factors in subjects with and without SSA and CAA were compared. In a Finnish population ≥ 95 years of age, SSA and CAA occurred in 36% and 49% of the subjects, respectively. In total, two-thirds of these very elderly individuals had SSA, CAA, or both. However, in only 14% of the population these two conditions co-occurred. In subjects 85 years or older, the prevalence of SSA was 25%. In this population, SSA was associated with age at the time of death (p=0.002), myocardial infarctions (MIs; p=0.004), the G/G (Val/Val) genotype of the exon 24 polymorphism in the alpha2-macroglobulin (α2M) gene (p=0.042) and with the H2 haplotype of the tau gene (p=0.016). In contrast, the presence of CAA was strongly associated with APOE e4 (p=0.0003), with histopathological AD (p=0.0005), and with clinical dementia (p=0.01) in both e4+ (p=0.02) and e4- (p=0.06) individuals. Apart from demonstrating the amyloid fibril proteins, complement proteins 3d (C3d) and 9 (C9) were detected in the amyloid deposits of CAA and AGel amyloidosis, and α2M protein was found in fibrous scar tissue close to SSA. In conclusion, this first population based study on SSA shows that both SSA and CAA are common in very elderly individuals. Old age, MIs, the exon 24 polymorphism of the α2M gene, and H1/H2 polymorphism of the tau gene associate with SSA while clinical dementia and APOE ε4 genotype associate with CAA. The high prevalence of CAA, combined with its association with clinical dementia independent of APOE genotype, neuropathological AD, or SSA, also highlights its clinical significance in the very aged, among which the serious end stage complications of CAA, namely multiple infarctions and hemorrhages, are rare. The report on a patient having advanced AGel amyloidosis added knowledge on the disease and showed that this generally benign condition occasionally may lead to death. Further studies are warranted to confirm the findings in other populations. Also, the role of α2M and tau in the pathogenesis of SSA and the involvement of complement in the process of amyloid beta (Aβ) protein elimination from the brain remain to be clarified. Finally, the high prevalence of SSA in the elderly raises the need for prospective clinical studies to define its clinical significance.

Teollistuneissa länsimaissa ihmisen odotettavissa oleva elinikä nousee jatkuvasti ja ikääntymiseen liittyvien sairauksien lääketieteellinen ja sosiaalis-taloudellinen merkitys lisääntyy. Ikääntymiseen liittyvistä sairauksista varmaankin tunnetuin on Alzheimerin tauti (Alzheimer s disease; AD), joka samalla on eräs ikääntymiseen liittyvistä amyloidisairauksista. Amyloidilla tarkoitetaan kudokseen liukenemattomiksi säikeiksi saostunutta valkuaisainetta. Tutkimuksessa on selvitetty kahteen vähemmän tunnettuun ikääntymiseen liittyvään amyloidisairauteen (ikääntymiseen liittyvä amyloidoosi; senile systemic amyloidosis = SSA, sekä aivojen amyloidiangiopatia; cerebral amyloid angiopathy = CAA) liittyviä epidemiologisia, histopatologisia ja geneettisiä piirteitä osana väestöpohjaista, etenevää Vantaa 85+ tutkimusta (osatyöt I-III), täydennettynä tapausselostuksella vaikeaa suomalaista perinnöllistä gelsoliiniamyloidoosia (AGel amyloidoosi) sairastaneesta potilaasta (osatyö IV). Tutkittavien lukumäärä osatöissä I-III oli 256, 74, ja 63. Amyloidoosin esiintyvyys, sen laatu ja vaikeusaste määritettiin ruumiinavauksen yhteydessä saaduista kudosnäytteistä histologisten ja immunohistokemiallisten värjäysten avulla. 20 eri geenipolymorfismin (geenin monimuotoisuus; saman geenilokuksen kahden tai useamman vaihtoehtoisen muodon esiintyminen väestössä) sekä terveyteen liittyvien riskitekijöiden (esim. diabetes, kohonnut verenpaine) esiintymistä eri väestöryhmien (SSA+, SSA-, CAA+, CAA-) välillä vertailtiin tilastollisin menetelmin. 95 -vuotiallla tai iäkkäämmillä SSA todettiin 36%:ssa ja CAA 49%:ssa väestöstä. SSA ja CAA esiintyivät samalla henkilöllä yhtäaikaisesti erittäin harvoin (14%), kun taas 2/3:lla oli joko SSA tai CAA. 85 -vuotiailla tai iäkkäämmillä SSA tavattiin 25%:lla. SSA assosioitui merkitsevästi kuolinikään, sydäninfarktien esiintymiseen, alpha2-makroglobuliini (α2M) geenin G/G polymorfismiin sekä tau geenin H2 haploptyyppiin. Sen sijaan CAA assosioitui vahvasti APOE ε4 alleeliin, neuropatologisten kriteerien mukaan määriteltyyn ADin sekä kliiniseen dementiaan. Kliiniseen dementian ja CAAn välinen assosiaatio ei ollut riippuvainen APOE genotyypistä eikä ADn neuropatologisista löydöksistä. Lisäksi havaittiin ensimmäisen kerran komplementtiproteiineja 3d ja 9 sekä CAAan että suomalaiseen amyloidoosiin liittyvissä amyloidikertymissä. Tämä ensimmäinen SSAan kohdistunut väestöpohjainen tutkimus osoittaa, että sekä SSA että CAA ovat erittäin yleisiä iäkkäillä henkilöillä. Korkea ikä, sydäninfarktien esiintyminen, ja α2M ja tau geenin polymorfismit liittyvät SSA:an, kun taas APOE -genotyyppi ja kliininen dementia (ei pelkästään AD) liittyvät CAAan. CAAn ja dementian välinen yhteys osoittaa, että CAA on kliinisesti merkityksellinen myös erittäin iäkkäillä, joilla CAAn paremmin tunnetut, vaaralliset komplikaatiot (aivoverenvuodot ja pienet pinnalliset aivoinfarktit, jotka yleensä esiintyvät hieman nuoremmilla) eivät enää ole merkittävä kliininen ongelma. Tutkimuksessa todettiin myös, että suomalainen amyloidoosi, jonka kliininen taudinkuva yleensä on lievä, saattaa joissakin tapauksissa johtaa kuolemaan. Koska SSA osoittautui iäkkäässä väestössä yleiseksi, on sen kliininen merkitys tässä ikäryhmässä syytä selvittää.