Vascular growth factors and progenitor cells in cardiac allograft arteriosclerosis

Heart transplantation is the only therapeutic modality for many end-stage heart diseases but poor long-term survival remains a challenging problem. This is mainly due to the development of cardiac allograft arteriosclerosis (TxCAD) that is an accelerated form of coronary artery disease. Both traditional cardiovascular and transplantation-related risk factors for TxCAD have been identified but options for therapy are limited. TxCAD involves dysfunction of cardiac allograft vascular cells. Activated endothelial cells (EC) regulate allograft inflammation and secrete smooth muscle cell (SMC) growth factors. In turn, SMC and their progenitors invade the intima of the injured vessels and occlude the affected coronary arteries. Different vascular growth factors have to be delicately regulated in normal vascular development. In the present study, experimental heterotopic transplantation models were used to study the role of angiogenic and pro-inflammatory vascular endothelial growth factor (VEGF), EC growth factor angiopoietin (Ang), and SMC mitogen platelet-derived growth factor (PDGF) in the development of TxCAD. Pharmacological and gene transfer approaches were used to target these growth factors and to assess their therapeutic potential. This study shows that alloimmune response in heart transplants upregulates VEGF expression, and induces allograft angiogenesis that involves donor-derived primitive EC. Intracoronary adenoviral VEGF gene transfer increased macrophage infiltration, intimal angiogenesis and TxCAD. VEGF inhibition with PTK787 decreased allograft inflammation and TxCAD, and simultaneous PDGF inhibition with imatinib further decreased TxCAD. Specific inhibition of two VEGF-receptors (VEGFR) decreased allograft inflammation and TxCAD, and VEGFR-2 inhibition normalized the density of primitive and mature capillaries in the allografts. Adenovirus-mediated transient Ang1 expression in the allograft had anti-inflammatory and anti-arteriosclerotic effects. Adeno-associated virus (AAV)-mediated prolonged Ang1 or Ang2 expression had similar anti-inflammatory effects. However, AAV-Ang1 activated allograft SMC whereas AAV-Ang2 had no effects on SMC activation and decreased the development of TxCAD. These studies indicate an interplay of inflammation, angiogenesis and arteriosclerosis in cardiac allografts, and show that vascular growth factors are important regulators in the process. Also, VEGF inhibition, PDGF inhibition and angiopoietin therapy with clinically-relevant pharmacological agents or novel gene therapy approaches may counteract vascular dysfunction in cardiac allografts, and have beneficial effects on the survival of heart transplant patients in the future.

Sydämensiirto on monesti ainoa mahdollinen hoitomuoto loppuvaiheen sydäntautia sairastavalle potilaalle, mutta ongelmana on usein huono pitkäaikaisselviytyminen. Pääsyynä tähän on sydänsiirteeseen nopeasti kehittyvä valtimokovettumatauti, jonka hoitomahdollisuudet ovat rajalliset. Tämä sydänsiirteen sepelvaltimotauti johtuu siirteen verisuonten huonosti säädellystä korjausreaktiosta, mihin kuuluu oleellisesti verisuonen seinämän sisäkalvon eli endoteelin sekä sitä ympäröivien sileälihassolujen epänormaali toiminta. Aktivoituneet endoteelisolut lisäävät sydänsiirteen tulehdusta. Sileälihassolut ja niiden kantamuodot puolestaan kerääntyvät vaurioituneen sepelvaltimon endoteelinalaiseen kerrokseen ja tukkivat lopulta kyseisen valtimon. Verisuonten kasvutekijät säätelevät normaalia verisuonen kehitystä. Tässä tutkimuksessa selvitettiin verisuonten kasvutekijöiden vaikutuksia sydänsiirteen sepelvaltimotaudissa käyttämällä kokeellisia elinsiirtomalleja. Erityisesti tutkittiin endoteelikasvutekijän (VEGF), angiopoietiinin (Ang) sekä verihiutalekasvutekijän (PDGF) roolia mahdollisina terapeuttisina kohteina käyttämällä lääkeaineita sekä geenisiirtoja. Tutkimuksessa osoitettiin, että sydänsiirteen hyljintäreaktio lisää endoteelikasvutekijän tuotantoa ja aiheuttaa verisuonten uudismuodostusta siirteessä. VEGF geenisiirto lisäsi sydänsiirteen tulehdussolujen määrää, uudissuonimuodostusta ja sepelvaltimotautia. Lääkkeellisellä VEGF estolla oli päinvastainen vaikutus ja lisäksi samanaikainen PDGF esto edelleen vähensi sepelvaltimotautia. Tutkimuksessa havaittiin myös, että Ang1 geenisiirto vähensi sydänsiirteen tulehdusta ja sepelvaltimotautia. Adeno-associated virus (AAV)-välitteisellä pitkäaikaisella Ang1 tai Ang2 geenituotannolla oli kummallakin samanlainen tulehdusta ehkäisevä vaikutus. Pitkittynyt Ang1 geenituotanto kuitenkin lisäsi siirteen sileälihassolujen aktivoitumista, kun taas Ang2 geenituotanto ei aktivoinut sileälihassoluja ja vähensi sydänsiirteen sepelvaltimotautia. Tutkimuksen tulokset tukevat tulehduksen, verisuonten uudismuodostuksen ja sepelvaltimotaudin yhteyttä sydänsiirteissä ja verisuonten kasvutekijöiden roolia näissä tapahtumissa. Tutkimuksen perusteella endoteeli- tai verihiutelekasvutekijän esto ja angiopoietiiniterapia lääkeaineita tai geenisiirtoja käyttämällä voi vähentää sydänsiirteen verisuonten solujen epänormaalia toimintaa ja parantaa sydänsiirtopotilaiden pitkäaikaisselviytymistä tulevaisuudessa. Väittelijä on syntynyt Espoossa vuonna 1974, valmistui ylioppilaaksi Pohjois-Tapiolan lukiosta vuonna 1994 ja lääketieteen lisensiaatiksi Helsingin yliopistosta vuonna 2001.