Studies on immune activation in rheumatoid arthritis and reactive arthritis

Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease characterized by synovitis, progressive joint destruction, and disability. Reactive arthritis (ReA) is a sterile joint inflammation following a distant mucosal infection. The clinical course of these diseases is variable and cannot be predicted with reasonable accuracy by clinical and laboratory markers. The predictive value of circulating soluble interleukin-2 receptor (sIL-2R), a marker of lymphocyte activation, measured by Immulite® automated immunoassay analyzer, was evaluated in two cohorts of RA patients. In 175 patients with active early RA randomized to treatment with either on disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) or a combination of 3 DMARDs and prednisolone, low baseline sIL-2R level predicted remission after 6 months in patients treated with a single DMARD. In 24 patients with active RA refractory to DMARDs, low baseline sIL-2R level predicted rapid clinical response to treatment with infliximab, an anti-tumour necrosis factor antibody. Furthermore, in a cohort of 26 patients with acute ReA, high baseline sIL-2R level predicted remission after 6 months. Levels of circulating soluble E-selectin (sE-selectin), a marker of endothelial activation, were measured annually by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) in a cohort of 85 patients with early RA. During a five-year follow-up, sE-selectin levels were associated with activity and outcome of RA. The levels of neutrophil and monocyte CD11b/CD18 expression measured by flow cytometry, and circulating levels of sE-selectin measured by ELISA, and procalcitonin by immunoluminometric assay, were compared in 28 patients with acute ReA and 16 patients with early RA. The levels of the markers were comparable in ReA, RA, and healthy control subjects. In conlusion, sIL-2R may provide a new predictive marker in early RA treated with a single DMARD and refractory RA treated with infliximab. In addition, sIL-2R level predicts remission in acute ReA.

Nivelreuma on krooninen tulehduksellinen nivelsairaus jota Suomessa sairastaa noin 1 % väestöstä. Taudinkulku vaihtelee ohimenevästä muutaman nivelen tulehduksesta vakavaan niveliä vaurioittavaan monen nivelen tulehdukseen. Nivelreuman lääkehoito aloitetaan kaikilla potilailla heti diagnoosin varmistuttua, koska nopeasti aloitetun tehokkaan hoidon on osoitettu johtavan parhaaseen hoitotulokseen eikä taudinkulkua voida nykymenetelmillä ennustaa. Mikäli tyydyttävää hoitovastetta ei saavuteta perinteisillä reumalääkkeillä, voidaan hoitoon lisätä niin sanottu biologinen reumalääke. Niillä saadaan hyvä hoitotulos noin kolmasosalla potilaista, mutta ne ovat hyvin kalliita ja niihin liittyy vakavienkin sivuvaikutusten riski. Hoitotulosta ei nykymenetelmillä osata ennustaa. Väitöskirjatutkimuksessani selvitettiin verinäytteistä mitatun lymfosyyttien aktivaatiota kuvastavan liukoisen interleukiini-2 reseptorin (sIL-2R) ennustemerkitystä nivelreumassa. Kun 175 tuoretta aktiivista nivelreumaa sairastavaa potilasta hoidettiin satunnaistetusti joko yhdellä reumalääkkeellä tai usean reumalääkkeen yhdistelmällä, matala sIL-2R-pitoisuus ennen hoidon aloitusta ennakoi hyvää hoitotulosta yhdellä lääkkeellä hoidettujen ryhmässä. Tutkittaessa 24 kroonisesti aktiivista nivelreumaa sairastavaa potilasta joille aloitettiin biologinen reumalääke (infliksimabi), ennusti matala sIL-2R-pitoisuus nopeaa hoitovastetta. Väitöskirjassani tutkittiin myös verinäytteistä mitatun verisuonten sisäkalvon aktivaatiota kuvaavan liukoisen E-selektiinin (sE-selektiini) merkitystä 85 tuoretta nivelreumaa sairastavalla potilaalla. Viiden vuoden seurannan aikana sE-selektiinipitoisuudet olivat yhteydessä taudin aktiivisuuteen ja nivelten vaurioitumiseen. Reaktiivinen niveltulehdus on virtsateiden, hengitysteiden tai suoliston bakteeri-infektion jälkeen alkanut niveltulehdus. Suurin osa potilaista paranee kuukausien kuluessa mutta joillakin potilailla tauti kroonistuu krooniseksi spondyloartropatiaksi. Väitöskirjatutkimuksessani selvitettiin sIL-2R-pitoisuuden merkitystä akuutissa reaktiivisessa niveltulehduksessa. Korkea sIL-2R-pitoisuus ennusti niveltulehduksen paranemista. Väitöskirjatutkimuksessani vertailtiin myös virtaussytometrisesti mitattuja neutrofiilien ja monosyyttien CD11b/CD18-ekspressiota ja verinäytteistä mitattuja sE-selektiini- ja prokalsitoniinipitoisuuksia nivelreumassa ja reaktiivisessa niveltulehduksessa. Sairauksien välillä ei havaittu eroja eivätkä potilaiden tulokset poikenneet terveiden verrokkien tuloksista. Väitöskirjatutkimuksieni perusteella verinäytteestä mitattu sIL-2R-pitoisuus ennustaa hoitovastetta hoidettaessa tuoretta nivelreumaa yhdellä reumalääkkeellä ja kroonista nivelreumaa infliksimabilla. Lisäksi sIL-2R-pitoisuudella on ennustemerkitystä reaktiivisessa niveltulehduksessa. Mikäli löydösten kliininen merkitys voidaan lisätutkimuksissa varmistaa, on mahdollista että tätä verinäytteestä mitattavaa merkkiainetta voidaan tulevaisuudessa käyttää apuna nivelreuman yksilöllisen hoidon suunnittelussa.